Kasvajavastase immuunsuse uurimine ja selle halvenemist põhjustavate tegurite kõrvaldamine on tänapäeva meditsiini olulised probleemid. Pahaloomulised kasvajad on arenenud riikides surma ja puude põhjuste hulgas üks juhtivaid kohti. Tavaliselt on jagunevate ja surevate rakkude arvu tasakaal loomulikult reguleeritud. Kui rakkude paljunemine muutub kontrollimatuks, tekivad pahaloomulised kasvajad. Selle protsessi kontrollimise mehhanism immuunsüsteemi poolt sõltub mitmest tegurist, mis pärsivad või stimuleerivad liigset jagunemise protsessi.
Üldkirjeldus
Immuunsuse all mõistetakse tavaliselt elusorganismi kaitsemehhanismide kogumit võõrkehade negatiivsete mõjude eest. Kõige sagedamini on need protsessid seotud nakkushaigustega (bakteriaalsed, viiruslikud, seenhaigused, algloomad). Siiski on ka teisi kaitseviise, millest üks on kasvajavastane immuunsus.
Iga elavate inimeste tegevusteskehal on hetki, mil ta vajab kiiret rakkude jagunemist (traumad, põletikud ja muud). Teatud immuunvastuse kujunemisel suureneb antigeeni (antikehaga seotud molekuli) toime suhtes tundlike rakkude arv mitu tuhat korda. Protsessi tavapärase käigus, pärast selle reaktsiooni lõppemist, kiirenenud rakkude jagunemine peatub.
Pahaloomulist kasvajat iseloomustab selle mehhanismi rikkumine. Rakkude paljunemine jätkub pidev alt ja sellel on iseseisev iseloom. Järk-järgult asendatakse kahjustatud elundis normaalsed kuded ja kasvaja kasvab ümbritsevatesse piirkondadesse. Mööda vereringet liikudes jätkavad kasvajarakud teistes kohtades jagunemist, mis viib metastaaside ilmnemiseni. Selle pideva jagunemise defekti pärivad kõik kasvajarakkude järeltulijad. Nende membraane on muudetud nii, et inimkeha tajub objekte võõrastena.
Teisest küljest on organismis olemas viis, mis võib selle protsessi peatada – kasvajavastane immuunsus. Immunoloogias on kasvajate esinemine tõendiks loomuliku kaitsemehhanismi rikkumise kohta.
Avastuste ajalugu
Isegi 18. sajandil märgati, et mõnedel nakkushaigustega patsientidel kadusid pahaloomulised kasvajad. 19. sajandi lõpus tuvastas Ameerika onkoloog William Coley seose hemolüütilise streptokoki Streptococcus pyogenesega nakatumise ja kasvajate vähenemise (ja mõnel juhul isegi täieliku kadumise) vahel.pahaloomuline iseloom. Ta töötas välja nendel bakteritel põhineva vähivaktsiini sarkoomihaigete raviks. Sel ajal ei olnud immunoloogias kasvajavastase immuunsuse mehhanismid veel teada, mistõttu tema tööd kritiseeriti tugev alt ja unustati seejärel peaaegu 100 aastaks.
20. sajandi keskel avastati, et mikroobirakkude membraane moodustavate liposahhariidide makromolekulide sissetoomine võib põhjustada kasvajate surma. Siiski, 70. aastatel. 20. sajandil teadlased on avastanud, et seda protsessi ei põhjusta liposahhariid ise, vaid valgufaktor (kasvajanekroosifaktor ehk TNF), mida toodavad mikroobidega kokkupuutel järgmist tüüpi immuunsüsteemi rakud:
- aktiveeritud makrofaagid;
- neutrofiilid;
- T-lümfotsüüdid;
- nuumrakud;
- astrotsüüdid;
- NK-rakud (looduslikud tapjarakud).
Immuunsuse ja kasvaja moodustumise vaheline seos
Immuunsuse seisundi ja pahaloomuliste kasvajate tekke vahelise seose kasuks annavad tunnistust järgmised faktid:
- selliste kasvajate suurenenud esinemissagedus immuunpuudulikkusega patsientidel, samuti eakatel (seotud organismi kaitsevõime vähenemisega);
- kasvaja antigeenide suhtes tundlike spetsiifiliste antikehade ja T-rakkude tuvastamine patsientidel;
- kasvajavastase immuunsuse ja immunoproliferatiivsete haiguste tekkevõimalus (vastav alt antikehade kunstliku manustamisega ja immuunsupressiooniga).
Immuunsuse kaitsefunktsioon ei seisne mitte ainult võõrkehade (viirused, seened ja bakterid) hävitamises, vaid ka mutantsete rakkude hävitamises, millest moodustuvad kasvajad. Neid iseloomustab antigeenne spetsiifilisus, mis sõltub kasvaja põhjusest:
- viirused (papilloomid, leukeemia ja teised);
- keemilised kantserogeenid (metüülkolantreen, bensopüreen, aflatoksiinid ja teised);
- endokriinsed häired (metaboolne immunosupressioon);
- füüsikalised keskkonnategurid (igat tüüpi kiirgus).
Looduslikul kasvajavastasel immuunsusel on väga väike mõju juba moodustunud pahaloomulisele kasvajale. See on tingitud järgmistest teguritest:
- kasvaja kiire kasv enne immuunjõudude aktiveerumist;
- tapjate lümfotsüütide pinnal vastavate retseptoritega seonduvate antigeenide isoleerimine kasvajarakkude poolt;
- rakulise immuunsuse pärssimine kasvaja poolt.
Tööpõhimõte
Kasvajavastase immuunsuse mehhanismi arstiteaduses mõistetakse endiselt vähe. Vaatamata asjaolule, et selle kaitsefunktsioon on tuvastatud, võivad antikehad peegeldada kasvaja antigeene, põhjustamata pahaloomuliste rakkude hävitamist. Mõnel juhul annab immunoteraapia isegi tagasilöögi, põhjustades kasvu kasvu.
Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt mängivad aktiveeritud makrofaagid ja tapjarakud selles protsessis võtmerolli. Kasvajavastase immuunsuse tunnuseks on seemida iseloomustab peremeesorganismi ja kasvaja vahelise interaktsiooni kompleksmehhanism. On 4 peamist tegurite rühma:
- Antiblastoom – humoraalne ja rakuline (T-lümfotsüüdid, TNF, makrofaagid, NK- ja K-rakud, spetsiifilised antikehad, interferoonid, interleukiinid), mis pärsib kasvaja arengut ja hävitab selle rakke.
- Kasvaja immuunresistentsus või selle võime vastu seista kasvajavastasele immuunsusele.
- Problastoom: immunosupressiivne (makrofaagide ja lümfotsüütide poolt toodetud ained-supressorid; hormoonitaolised ühendid, interleukiin-10, ringlevad immuunkompleksid, TGFβ rühma valgud, mis koosnevad antigeenidest, antikehadest ja komplemendi komponentidest); suurendada immuunsust (makrofaagide poolt toodetud TNF; gamma-interferoon, interleukiinid 2 ja 6, endoteeli kasvufaktor; immuunpuudulikkuse seisundid).
Efektormehhanismid
Kasvajavastase immuunsuse efektormehhanismide põhiülesanne on blokeerida ja hävitada patogeene. Seal on 2 retseptorite rühma, mis seostuvad selektiivselt spetsiifiliste antigeenidega. Selle põhjal eristatakse ka kahte tüüpi efektormehhanisme:
- Humoraalne, toimib tänu lahustuvatele (humoraalsetele) faktoritele – antikehad, mis seovad ja eemaldavad antigeeni.
- Rakuline (antikehadest sõltumatu), realiseeritakse immuunsüsteemi rakkude osalusel, millest olulisemad on T-lümfotsüüdid, makrofaagid, NK-rakud. Nad hävitavad otseselt võõr-, nakatunud ja kasvajarakud.
Kui patoloogiliselt muutunud rakk vältis surma efektormehhanismide mõjul, võib alata tasakaaluperiood selle jagunemise ja immuunsuse ülekaaluka mõju vahel. Pahaloomulise protsessi progresseerumisel väljub kasvajakude immuunmehhanismide kontrolli alt.
Rakkude jagunemise pärssimisel mängivad kõige olulisemat rolli kahte tüüpi lümfotsüüdid, mis käivitavad nekroosiprotsessi – T-lümfotsüüdid ja NK-rakud, mis tunnevad ära stressimolekulid, mida neoplasm vabastab. T-lümfotsüüdid moodustuvad pikema aja jooksul ja nende prekursorid tunnevad ära kasvaja antigeenid. Th1-lümfotsüüdid käivitavad põletikumehhanismi, mis viib makrofaagide aktiveerumiseni. Viimaste sekretsiooniproduktid aitavad kaasa kudede lokaalse verevarustuse häirimisele, mis põhjustab ka kasvajakudede surma.
T-lümfotsüütide osalus avaldub pahaloomulise kasvaja immutamises lümfoidrakkudega, mis hävitavad selle rakud lahustumise ehk tsütolüüsi teel. Lümfotsüütide aktivatsioon toimub tsütokiinide – valgu infomolekulide – toimel, millega nad koos kasvajasse tungivad.
Gamma-interferoonil on suur tähtsus ka inimorganismi immuunsüsteemile omaste sisemiste tegurite hulgas. Selle funktsioonid on järgmised:
- Kasvajarakkude jagunemise pärssimine.
- Nende programmeeritud surma protsessi aktiveerimine.
- Tsütokiinide tootmise stimuleerimine, mis meelitavad T-lümfotsüüte neoplasmi.
- Makrofaagide aktiveerimine ja T-abistajate arendamine,vajalik kasvajavastase immuunsuse tugevdamiseks.
- Uute veresoonte moodustumise pärssimine, mis halvendab kasvaja toitumist ja aitab kaasa selle rakkude kiiremale surmale.
Antineoplastiline immuunsus: selle madala efektiivsuse põhjused
Pahaloomuliste kasvajate kasv ja nende resistentsus immuunsuse suhtes on seletatavad järgmiste põhjustega:
- nõrk võime kutsuda esile immuunvastust kasvaja antigeenides;
- immuunresistentsete kasvajarakkude ellujäämine (looduslik valik);
- antigeenide pidev modifitseerimine;
- kapsli olemasolu kasvajas;
- kasvaja antigeenide sekretsioon lahustuvas vormis, mille tulemuseks on immuunvastuse allasurumine;
- Kasvaja paiknemine kohtades, kus antigeeni esinemine ei põhjusta põletikulist immuunvastust (nn "privilegeeritud" lokalisatsioon – luuüdi, närvi-, endokriin- ja reproduktiivsüsteem, harknääre);
- effektorsüsteemi mõne komponendi kadumine geneetiliste või omandatud (sekundaarsete) immuunpuudulikkuse seisundite tõttu;
- problastoomifaktorite tootmine kasvajarakkude poolt, mis pärsivad immuunsust ja soodustavad kasvaja kasvu;
- vastsündinutel – efektorsüsteemide ebaküpsus, mille tulemuseks on kasvajarakkude mittetundmine.
Need kasvajavastase immuunsuse ebatõhususe mehhanismid põhjustavad asjaolu, et kasvaja muutub vähem immunogeenseks ja keha ei taju sedavõõra elemendina. Selle tulemusena väheneb kaitsereaktsioon. Immuunmehhanismid ei saa põhjustada juba moodustunud pahaloomulise kasvaja äratõukereaktsiooni.
Funktsioonid
Kasvajavastase immuunsuse omadused on järgmised:
- Immuunvastuses mängivad põhirolli T-lümfotsüüdid, makrofaagid ja NK-rakud, mis hävitavad kasvajakude. Humoraalse immuunsuse väärtus on palju väiksem.
- Vähktõve antigeene tunnevad ära kas otse kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse eest vastutavad makrofaagid ja dendriitrakud või Th1 abistajate kaudu.
- Organismi ja kasvaja vaheline interaktsioon toimub kolmes suunas: loomulik ja omandatud resistentsus pahaloomuliste kasvajate suhtes, kasvaja immuunsupressioon. Nende tegurite kombinatsioon moodustab kasvajavastase immuunsuse.
- Loodusliku valiku protsessis olevad pahaloomulised rakud omandavad kaitsemehhanismid kaasasündinud immuunsuse vastu. Nende uus fenotüüp on kujunemas, kasvaja areneb.
Kasvajaga seotud antigeenid jagunevad kahte rühma – esimene tüüp (iseloomulik paljudele kasvajatüüpidele, on viirusliku päritoluga) ja teine, väga spetsiifiline ja leitud kõigil seda tüüpi kasvajaga patsientidel.
Viirus- ja kasvajavastase immuunsuse üks ühiseid tunnuseid on see, et see on nii spetsiifiline, st teatud tüüpi patogeenide vastu suunatud kui ka mittespetsiifiline (hävitab kõikkehale võõras). Mittespetsiifilised tegurid on mononukleaarsed ja NK-rakud, mis aktiveeritakse interleukiin 2 ja interferoonide mõjul, samuti lümfokiinide poolt aktiveeritud tapjarakud ja tsütokiinid.
Immunodiagnostika
Viimastel aastatel on meditsiinis kasutatud pahaloomuliste kasvajate immuundiagnostikat. See põhineb järgmiste valguühendite tuvastamisel veres:
- kasvajatega seotud antigeenid;
- antikehad;
- kasvaja antigeenide suhtes vastuvõtlikud lümfotsüüdid.
- PSA (eesnääre).
- P-53 (põis).
- SCC (kopsud, söögitoru, pärasool).
- CA-19-9 (kõhunääre).
- CA-125 (munasarjad).
- CA-15-3 (piimanääre).
Samas määratakse vähihaigete veres teatud antigeenide vastaseid antikehi harva (10% juhtudest). Immunoglobuliine kasvajaga seotud antigeenidele tuvastatakse sagedamini - 50% patsientidest. Arstiteaduste kogukond otsib praegu teisi antigeene, mis aitaksid diagnoosida vähki.
Immunoprofülaktika ja ravi
Kasvajavastase immuunsuse suurendamiseks kasutatakse immunomodulaatoreid, mis kaudselt aktiveerivad immuunsüsteemi rakke:
- Interleukiinid 1 ja 2. Need valguühendidkuuluvad põletikueelsete tsütokiinide (infomolekulide) rühma ja on leukotsüütide poolt toodetud bioloogiliselt aktiivsed ained. Interleukiinid on peamised osalejad immuunvastuse kujunemisel patogeenide mikrobioloogiasse viimisel. Kasvajavastane immuunsus aktiveerub tänu lümfotsüütide aktiivsele jagunemisele (T-killerid, NK-rakud, T-abistajad, T-supressorid ja antikehade tootjad). Interleukiin 2 aktiveerib ka kasvaja nekroosifaktori tootmist.
- Interferoonide rühma ravimid. Nad stimuleerivad immuunvastust, esitledes T-lümfotsüütidele antigeene, mille on omastanud makrofaagid ja dendriitrakud. T-abistajad eritavad valgu infomolekule, mis aktiveerivad immuunsüsteemi teiste rakkude tööd. Tulemuseks on kasvajavastase immuunsuse suurenemine. Teatud tüüpi interferoonid (gamma-interferoon) võivad otseselt mõjutada makrofaage ja tapjaid.
- Adjuvandid. Neid manustatakse koos peamiste immunobioloogiliste ravimitega ja need suurendavad organismi kaitsereaktsiooni. Enamasti kasutatakse neid vaktsineerimisel tervete inimeste jaoks. Üks kasvajavastase immuunsuse tunnuseid mikrobioloogias seda tüüpi ainete puhul on see, et nad suudavad kontsentreerida oma pinnale antigeene. See tagab pikaajalisema toime. Antigeenide sihipäraseks kohaletoimetamiseks lümfisüsteemi organitesse kasutatakse liposoome - lipiidide biokihtidega vesiikuleid. Selle rühma kõige levinumad ained on Freundi täielik ja mittetäielik adjuvant,alumiiniumhüdroksiid, alumiiniummaarjale ladestunud läkaköha; Polüoksidoonium.
- Bakterirakkude elemendid (immunostimulaatorid Prodigiosan, Likopid, Romurtide jt).
Loomkatsed näitavad, et kasvajaantigeenide süstimisel moodustub immunoloogiline mälu. Selle tulemusena lükatakse siirdatud pahaloomuline kasvaja seejärel tagasi. Viimastel aastatel on meditsiinis toimunud aktiivsed arengud, mis võimaldavad vaktsineerimise teel luua kasvajavastast immuunmälu. Seni on selles suunas loodud üht tüüpi vaktsineerimisi – suurendada immuunsust inimese papilloomiviiruste suhtes, mis kutsuvad esile naistel emakakaelavähi teket (välismaise toodangu "Gardasil" ja "Cervarix").
Kasvajate tüübid
Immunoteraapia on efektiivne järgmist tüüpi kasvajate vastu:
- melanoom, mis tuleneb melanotsüütidest - pigmendirakkudest;
- lümfotsüütidest pärinevad mitte-Hodgkini lümfoomid;
- neeru-, pärasoole-, munasarjavähk;
- karvrakuline leukeemia (B-lümfotsüütide, valgete vereliblede kahjustus);
- glioom (ajukasvaja);
- pehmete kudede sarkoom, mille päritolu on seotud epiteelirakkude ja sidekoega.
