Võib öelda, et penitsilliini avastamine eelmise sajandi alguses oli revolutsiooniline sündmus. Teise maailmasõja ajal päästis esimene antibiootikum sepsisest miljoneid haavatud sõdureid. Penitsilliin on muutunud tõhusaks ja samal ajal odavaks ravimiks paljude tõsiste infektsioonide korral, millega kaasnevad tõsised luumurrud, mädased haavad. Aja jooksul sünteesiti ka teisi antibiootikumide klasse.
Üldomadused
Tänapäeval on juba olemas suur hulk ravimeid, mis kuuluvad tohutusse antibiootikumide maailma – looduslikku või poolsünteetilist päritolu aineid, millel on võime hävitada teatud patogeenide rühmi või takistada nende kasvu või paljunemist. Antibiootikumide toimemehhanismid, toimespektrid võivad olla erinevad. Aja jooksul ilmnevad uued antibiootikumide tüübid ja modifikatsioonid. Nende mitmekesisus nõuab süstematiseerimist. Meie ajal aktsepteeritakse antibiootikumide klassifikatsiooni nii toimemehhanismi ja -spektri kui ka keemilise struktuuri järgi. Vastav alt toimemehhanismile jagunevad need:
- bakteriostaatiline, kasvu pärssiv võipatogeensete mikroorganismide paljunemine;
- bakteritsiidne, mis aitab baktereid tappa.
Antibiootikumide põhilised toimemehhanismid:
- bakteriraku seina rikkumine;
- valgusünteesi pärssimine mikroobirakus;
- tsütoplasmaatilise membraani läbilaskvuse rikkumine;
- RNA sünteesi inhibeerimine.
Beetalaktaamid – penitsilliinid
Keemilise struktuuri järgi liigitatakse need ühendid järgmiselt.
Beetalaktaamantibiootikumid. Laktaamantibiootikumide toimemehhanismi määrab selle funktsionaalrühma võime siduda peptidoglükaani sünteesis osalevaid ensüüme, mis on mikroorganismide rakkude välismembraani alus. Seega pärsitakse selle rakuseina moodustumist, mis aitab peatada bakterite kasvu või paljunemist. Beeta-laktaamidel on madal toksilisus ja samal ajal hea bakteritsiidne toime. Nad esindavad suurimat rühma ja jagunevad alarühmadeks, millel on sarnane keemiline struktuur.
Penitsilliinid on teatud hallitusseente kolooniast eraldatud ainete rühm, mis toimivad bakteritsiidselt. Penitsilliini seeria antibiootikumide toimemehhanism on tingitud asjaolust, et mikroorganismide rakuseina hävitades hävitavad nad need. Penitsilliinid on looduslikku ja poolsünteetilist päritolu ning laia toimespektriga ühendid – neid saab kasutada paljude streptokokkide ja stafülokokkide põhjustatud haiguste ravis. Pealegi,neil on selektiivsuse omadus, toimides ainult mikroorganismidele, mõjutamata makroorganismi. Penitsilliinidel on oma puudused, mis hõlmavad bakterite resistentsuse tekkimist selle suhtes. Looduslikest on levinumad bensüülpenitsilliin, fenoksümetüülpenitsilliin, mida kasutatakse meningokoki ja streptokoki infektsioonide vastu võitlemiseks madala toksilisuse ja odavuse tõttu. Pikaajalisel kasutamisel võib aga tekkida organismi immuunsus ravimi suhtes, mis viib selle efektiivsuse vähenemiseni. Poolsünteetilisi penitsilliine saadakse tavaliselt looduslikest penitsilliinidest keemilise modifitseerimise teel, et anda neile soovitud omadused – amoksitsilliin, ampitsilliin. Need ravimid on aktiivsemad biopenitsilliinide suhtes resistentsete bakterite vastu.
Muud beetalaktaamid
Tsefalosporiine saadakse samanimelistest seentest ja nende struktuur on sarnane penitsilliinide struktuuriga, mis seletab samu negatiivseid reaktsioone. Tsefalosporiinid moodustavad neli põlvkonda. Esimese põlvkonna ravimeid kasutatakse sagedamini stafülokokkide või streptokokkide põhjustatud kergete infektsioonide ravis. Teise ja kolmanda põlvkonna tsefalosporiinid on gramnegatiivsete bakterite vastu aktiivsemad ning neljanda põlvkonna ained on kõige võimsamad ravimid, mida kasutatakse raskete infektsioonide raviks.
Karbapeneemid on tõhusad grampositiivsete, gramnegatiivsete ja anaeroobsete bakterite vastu. Nende eeliseks on puuduminebakterite resistentsus ravimi suhtes isegi pärast pikaajalist kasutamist.
Monobaktaamid kuuluvad samuti beetalaktaamide hulka ja neil on sarnane antibiootikumide toimemehhanism, mis seisneb bakterite rakuseinte mõjutamises. Neid kasutatakse mitmesuguste infektsioonide raviks.
Makroliidid
See on teine rühm. Makroliidid on keerulise tsüklilise struktuuriga looduslikud antibiootikumid. Need on mitmeliikmeline laktoonitsükkel, millele on kinnitatud süsivesikute jäägid. Ravimi omadused sõltuvad süsinikuaatomite arvust tsüklis. On 14-, 15- ja 16-liikmelisi ühendeid. Nende toime spekter mikroobidele on üsna lai. Antibiootikumide toimemehhanism mikroobirakkudele seisneb nende koostoimes ribosoomidega ja seeläbi valkude sünteesi häirega mikroorganismi rakus, pärssides peptiidahelasse uute monomeeride lisamise reaktsioone. Immuunsüsteemi rakkudesse akumuleeruvad makroliidid viivad läbi ka mikroobide rakusisest hävitamist.
Makroliidid on teadaolevatest antibiootikumidest kõige ohutumad ja kõige vähem toksilised ning on tõhusad mitte ainult grampositiivsete, vaid ka gramnegatiivsete bakterite vastu. Nende kasutamisel ei täheldata soovimatuid kõrvalreaktsioone. Neid antibiootikume iseloomustab bakteriostaatiline toime, kuid suurtes kontsentratsioonides võivad nad avaldada bakteritsiidset toimet pneumokokkidele ja mõnedele teistele mikroorganismidele. Valmistamismeetodi järgi jagunevad makroliidid looduslikeks ja poolsünteetilisteks.
Esimene ravim alatesLooduslike makroliidide klass oli erütromütsiin, mis saadi eelmise sajandi keskel ja mida kasutati eduk alt penitsilliinidele resistentsete grampositiivsete bakterite vastu. Selle rühma narkootikumide uus põlvkond ilmus 20. sajandi 70ndatel ja seda kasutatakse siiani aktiivselt.
Makroliidide hulka kuuluvad ka poolsünteetilised antibiootikumid – asoliidid ja ketoliidid. Asoliidimolekulis sisaldub lämmastikuaatom üheksanda ja kümnenda süsinikuaatomi vahel asuvas laktoonitsüklis. Asoliidide esindaja on asitromütsiin, millel on lai toime- ja toimespekter grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite, mõnede anaeroobide suunas. See on happelises keskkonnas palju stabiilsem kui erütromütsiin ja võib sellesse koguneda. Asitromütsiini kasutatakse mitmesuguste hingamisteede, urogenitaalsüsteemi, soolte, naha ja muude haiguste puhul.
Ketoliidid saadakse ketorühma lisamisel laktoonitsükli kolmandale aatomile. Võrreldes makroliididega eristuvad need bakterite vähem harjumise poolest.
Tetratsükliinid
Tetratsükliinid kuuluvad polüketiidide klassi. Need on laia toimespektriga antibiootikumid, millel on bakteriostaatiline toime. Nende esimene esindaja kloortetratsükliin eraldati eelmise sajandi keskel ühest aktinomütseedi kultuurist, neid kutsutakse ka kiirgavateks seenteks. Mõni aasta hiljem saadi oksütetratsükliin samade seente kolooniast. Kolmas selle rühma esindaja on tetratsükliin, mis loodi esm alt selle klooriderivaadi keemilisel modifitseerimisel ja aasta hiljem eraldati ka aktinomütseedidest. muudtetratsükliini rühma ravimid on nende ühendite poolsünteetilised derivaadid.
Kõik need ained on keemilise struktuuri ja omaduste poolest sarnased, toimivad paljude grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite vormide, mõnede viiruste ja algloomade vastu. Samuti on nad vastupidavad mikroorganismide kohanemisele. Antibiootikumide toimemehhanism bakterirakule seisneb valkude biosünteesi protsesside pärssimises selles. Kui ravimimolekulid toimivad gramnegatiivsetele bakteritele, liiguvad need rakku lihtsa difusiooni teel. Antibiootikumide osakeste grampositiivsetesse bakteritesse tungimise mehhanismi ei ole veel piisav alt uuritud, kuid eeldatakse, et tetratsükliini molekulid interakteeruvad teatud metalliioonidega, mis on bakterirakkudes, moodustades kompleksühendeid. Sel juhul katkeb ahel bakteriraku jaoks vajaliku valgu moodustumise protsessis. Katsed on näidanud, et kloortetratsükliini bakteriostaatilised kontsentratsioonid on piisavad valgusünteesi pärssimiseks, kuid nukleiinhapete sünteesi pärssimiseks on vaja ravimi kõrgeid kontsentratsioone.
Tetratsükliine kasutatakse võitluses neeruhaiguste, erinevate naha-, hingamisteede infektsioonide ja paljude teiste haiguste vastu. Vajadusel asendavad nad penitsilliini, kuid viimastel aastatel on tetratsükliinide kasutamine märgatav alt vähenenud, mis on seotud mikroobide resistentsuse tekkega selle rühma antibiootikumide suhtes. Selle kasutamineantibiootikum loomasööda lisandina, mis viis ravimi raviomaduste vähenemiseni selle suhtes resistentsuse tekkimise tõttu. Selle ületamiseks on ette nähtud kombinatsioonid erinevate ravimitega, millel on erinev antibiootikumide antimikroobse toime mehhanism. Näiteks suurendab terapeutilist toimet tetratsükliini ja streptomütsiini samaaegne kasutamine.
Aminoglükosiidid
Aminoglükosiidid on ülim alt laia toimespektriga looduslikud ja poolsünteetilised antibiootikumid, mis sisaldavad molekulis aminosahhariidide jääke. Esimeseks aminoglükosiidiks sai juba eelmise sajandi keskel kiirgavate seente kolooniast eraldatud streptomütsiin, mida kasutati aktiivselt paljude infektsioonide ravis. Olles bakteritsiidsed, on nimetatud rühma antibiootikumid tõhusad ka tugev alt vähenenud immuunsuse korral. Antibiootikumide toimemehhanism mikroobirakule seisneb tugevate kovalentsete sidemete moodustamises mikroorganismi ribosoomide valkudega ja valgusünteesi reaktsioonide hävitamises bakterirakus. Aminoglükosiidide bakteritsiidse toime mehhanismi ei ole täielikult uuritud, erinev alt tetratsükliinide ja makroliidide bakteriostaatilisest toimest, mis samuti häirivad bakterirakkudes valgusünteesi. Siiski on aminoglükosiidid teadaolev alt aktiivsed ainult aeroobsetes tingimustes, mistõttu nad ei ole halva verevarustusega kudedes kuigi tõhusad.
Pärast esimeste antibiootikumide – penitsilliini ja streptomütsiini – ilmumist hakati neid nii laialdaselt kasutama igasuguste haiguste ravis, et üsna pea tekkis probleem mikroorganismide harjumisel nende ravimitega. Praegustreptomütsiini kasutatakse peamiselt koos teiste uuema põlvkonna ravimitega tuberkuloosi või haruldaste infektsioonide, näiteks katku, raviks. Muudel juhtudel on ette nähtud kanamütsiin, mis on ühtlasi esimese põlvkonna aminoglükosiidide antibiootikum. Kuid kanamütsiini kõrge toksilisuse tõttu eelistatakse nüüd teise põlvkonna ravimit gentamütsiini ja kolmanda põlvkonna aminoglükosiidravimiks on amikatsiin, mida kasutatakse harva, et vältida mikroorganismide sõltuvust sellest.
Levomütsetiin
Levomütsetiin ehk klooramfenikool on kõige laiema toimespektriga looduslik antibiootikum, mis toimib märkimisväärse hulga grampositiivsete ja gramnegatiivsete mikroorganismide ning paljude suurte viiruste vastu. Keemilise struktuuri järgi saadi see nitrofenüülalküülamiinide derivaat esmakordselt 20. sajandi keskpaigas aktinomütseedide kultuurist ja kaks aastat hiljem sünteesiti see ka keemiliselt.
Levomütsetiinil on bakteriostaatiline toime mikroorganismidele. Antibiootikumide toimemehhanism bakterirakule seisneb valkude sünteesi käigus ribosoomides peptiidsidemete moodustumise katalüsaatorite aktiivsuse pärssimises. Bakterite resistentsus levomütsetiini suhtes areneb väga aeglaselt. Ravimit kasutatakse kõhutüüfuse või düsenteeria korral.
Glükopeptiidid ja lipopeptiidid
Glükopeptiidid on tsüklilised peptiidühendid, mis on kitsa toimega looduslikud või poolsünteetilised antibiootikumidtoimespekter teatud mikroorganismide tüvedele. Neil on bakteritsiidne toime grampositiivsetele bakteritele ja resistentsuse korral võivad nad asendada ka penitsilliini. Antibiootikumide toimemehhanism mikroorganismidele on seletatav sidemete moodustumisega rakuseina peptidoglükaani aminohapetega ja seega nende sünteesi pärssimisega.
Esimene glükopeptiid, vankomütsiin, saadi India mullast võetud aktinomütseedidest. See on looduslik antibiootikum, mis toimib aktiivselt mikroorganismidele isegi sigimisperioodil. Algselt kasutati vankomütsiini penitsilliini asendajana infektsioonide ravis allergia korral. Ravimiresistentsuse tõus on aga muutunud tõsiseks probleemiks. 1980. aastatel saadi teikoplaniin, antibiootikum glükopeptiidide rühmast. Seda on ette nähtud samade infektsioonide korral ja kombinatsioonis gentamütsiiniga annab see häid tulemusi.
20. sajandi lõpus ilmus uus rühm antibiootikume – streptomütseedidest eraldatud lipopeptiidid. Vastav alt oma keemilisele struktuurile on nad tsüklilised lipopeptiidid. Need on kitsa toimespektriga antibiootikumid, millel on bakteritsiidne toime grampositiivsete bakterite, aga ka beetalaktaamravimite ja glükopeptiidide suhtes resistentsete stafülokokkide vastu.
Antibiootikumide toimemehhanism erineb oluliselt juba teadaolevatest – k altsiumiioonide juuresolekul moodustab lipopeptiid tugevad sidemed bakterirakumembraaniga, mis viib selle depolariseerumiseni ja valgusünteesi katkemiseni. millest kahjulik rakk sureb. Esitekslipopeptiidide klassi liige on daptomütsiin.
daptomütsiin
Polüeenid
Järgmine rühm on polüeenantibiootikumid. Tänapäeval on tohutult palju raskesti ravitavaid seenhaigusi. Nende vastu võitlemiseks on ette nähtud seenevastased ained - looduslikud või poolsünteetilised polüeeni antibiootikumid. Esimene seenevastane ravim eelmise sajandi keskel oli nüstatiin, mis eraldati streptomütseedi kultuurist. Sel perioodil võeti meditsiinipraktikasse palju polüeenantibiootikume, mis saadi erinevatest seenekultuuridest - griseofulviin, levoriin ja teised. Nüüd on kasutatud juba neljanda põlvkonna polüeene. Nad said oma üldnimetuse tänu sellele, et molekulides on mitu kaksiksidet.
Polüeenantibiootikumide toimemehhanism on tingitud keemiliste sidemete moodustumisest seente rakumembraanide steroolidega. Polüeeni molekul integreerub seega rakumembraani ja moodustab ioonse traatkanali, mille kaudu raku komponendid liiguvad väljapoole, mis viib selle eliminatsioonini. Polüeenid on väikestes annustes fungistaatilised ja suurtes annustes fungitsiidsed. Kuid nende tegevus ei laiene bakteritele ja viirustele.
Polümüksiinid on looduslikud antibiootikumid, mida toodavad mulla spoore moodustavad bakterid. Teraapias leidsid nad rakendust eelmise sajandi 40ndatel. Neid ravimeid iseloomustab bakteritsiidne toime, mis on põhjustatud mikroorganismi raku tsütoplasmaatilise membraani kahjustusest, põhjustades selle surma. Polümüksiinid on tõhusad gramnegatiivsete bakterite vastu ja tekitavad harva harjumusi. Liiga kõrge toksilisus piirab aga nende kasutamist ravis. Selle rühma ühendeid - polümüksiin B sulfaati ja polümüksiin M sulfaati kasutatakse harva ja ainult varuravimina.
Antineoplastilised antibiootikumid
Aktinomütsiine toodavad mõned kiirgavad seened ja neil on tsütostaatiline toime. Looduslikud aktinomütsiinid on struktuurilt kromopeptiidid, mis erinevad peptiidahelate aminohapete poolest, mis määravad nende bioloogilise aktiivsuse. Aktinomütsiinid tõmbavad kasvajavastaste antibiootikumidena spetsialistide tähelepanu. Nende toimemehhanism on tingitud ravimi peptiidahelate piisav alt stabiilsete sidemete moodustumisest mikroorganismi DNA kaksikheeliksiga ja selle tulemusena RNA sünteesi blokeerimisest.
Daktinomütsiin, mis saadi 20. sajandi 60ndatel, oli esimene kasvajavastane ravim, mida kasutati onkoloogilises ravis. Kuid kõrv altoimete arvukuse tõttu kasutatakse seda ravimit harva. Nüüd on hangitud aktiivsemad vähivastased ravimid.
Antratsükliinid on äärmiselt tugevad kasvajavastased ained, mis on eraldatud streptomütseedidest. Antibiootikumide toimemehhanism on seotud DNA ahelatega kolmekordsete komplekside moodustumisega ja nende ahelate katkemisega. Võimalik on ka teine antimikroobse toime mehhanism, mis on tingitud vabade radikaalide tekkest, mis oksüdeerivad vähirakke.
Looduslikest antratsükliinidest võib mainida daunorubitsiini ja doksorubitsiini. Antibiootikumide klassifikatsioon vastav alt bakterite toimemehhanismile liigitab need bakteritsiidseteks. Nende kõrge toksilisus sundis aga otsima uusi sünteetiliselt saadud ühendeid. Paljusid neist kasutatakse eduk alt onkoloogias.
Antibiootikumid on meditsiinipraktikasse ja inimeste ellu juba ammu jõudnud. Tänu neile võideti palju haigusi, mida paljude sajandite jooksul peeti ravimatuks. Praegu on neid ühendeid nii palju, et mitte ainult antibiootikumide klassifitseerimine toimemehhanismi ja toimespektri, vaid ka paljude muude omaduste järgi on vajalik.
