S100 valgud on madala molekulmassiga koespetsiifiliste, moduleeriva toimega k altsiumi siduvate valkude perekond, mis osalevad paljudes kehas toimuvates füsioloogilistes protsessides. Nimetus iseloomustab selle rühma ühendite võimet täielikult lahustuda 100% ammooniumsulfaadi lahuses neutraalse pH väärtuse juures.
Praegu on teada 25 selle sugukonna esindajat, mis on iseloomulikud erinevatele kudedele. See omadus viitab sellele, et ajuspetsiifilised s100 valgud on valgud, mis esinevad ajurakkudes ja osalevad neurofüsioloogilistes protsessides.
Avastuste ajalugu
Esimese s100 valgu eraldasid 1965. aastal veiste ajudest teadlased Moore ja Gregor. Seejärel leiti selle perekonna valke imetajatel, lindudel, roomajatel ja inimestel. Algselt arvati, et s100 esineb ainult närvikoes, kuid immunoloogiliste meetodite arenedes hakati selle rühma valke leidma ka teistes elundites.
Üldtunnused ja topograafia
S100 perekonna valgud esinevad ainult selgroogsetel ja inimestel. Selle rühma 25 valgust on 15 ajuspetsiifilised, millest enamikku toodavad kesknärvisüsteemi astrogliiarakud, kuid osa leidub ka neuronites.
On kindlaks tehtud, et 90% kogu kehas olevast s100 fraktsioonist on lahustunud rakkude tsütoplasmas, 0,5% paikneb tuumas ja 5-7% on seotud membraanidega. Väike osa valgust leidub rakuvälises ruumis, sealhulgas veres ja tserebrospinaalvedelikus.
S100 rühma valku leidub paljudes elundites (nahk, maks, süda, põrn jne), kuid ajus on seda sada tuhat korda rohkem. Suurimat kontsentratsiooni täheldatakse väikeajus. Valku s100 toodetakse aktiivselt ka melanotsüütides (naha kasvajarakud). See on viinud selle ühendi kasutamiseni ektodermaalse päritoluga koemarkerina.
Keemiliselt on s100 valgud dimeerid molekulmassiga 10–12 d altonit. Need valgud on happelised, kuna sisaldavad suures koguses (kuni 30%) glutamiin- ja asparagiinhappe aminohappejääke. S100 molekulide koostis ei sisalda fosfaate, süsivesikuid ja lipiide. Need valgud taluvad temperatuuri kuni 60 kraadi.
Struktuur ja ruumiline konformatsioon
Kõigi s100 perekonna liikmete struktuur on globulaarsed valgud. Ühe dimeerse molekuli koostis sisaldab 2 polüpeptiidi (alfa ja beeta), mis on omavahel ühendatud mittekovalentsete sidemetega.
Enamik perekonna liikmeid on homodimeerid, mille moodustavad kaks identset alaühikut, kuid on ka heterodimeere. Igal polüpeptiidil s100 molekulis on k altsiumi siduv motiiv, mida nimetatakse EF-käeks. See on ehitatud spiraal-silmus-spiraal tüübi järgi.
S100 valk sisaldab 4 α-spiraalset segmenti, muutuva pikkusega hingede piirkonda ja kahte terminaalset muutuvat domeeni (N ja C).
Toimeomadused
S100 valgud ise ei oma ensümaatilist aktiivsust. Nende toimimine põhineb k altsiumiioonide sidumisel, mis osalevad paljudes rakkudevahelistes ja intratsellulaarsetes protsessides, sealhulgas signaaliülekandes. Ca2+ lisamine s100 molekulile viib selle ruumilise ümberkorraldamiseni ja sihtvalgu sidumiskeskuse avanemiseni, mille kaudu toimub interaktsioon muud valgud.
Seega ei kuulu s100 valkude hulka, mille põhiülesanne on Ca2+ kontsentratsiooni reguleerimine. Selle rühma valgud on signaali konverteerivad k altsiumist sõltuvad bioloogiliselt aktiivsed modulaatorid, mis mõjutavad rakusiseseid ja rakuväliseid protsesse sihtvalkudega seondumise kaudu. Viimasena võivad toimida ka neurotransmitterid, mis on põhjuseks, miks s100 mõjutab närviimpulsside ülekandmist.
Praegu on selgunud, et tsingi ja/või vase ioonid toimivad Ca2+ asemel mõne s100 puhul regulaatoritena. Viimase lisamine võib nii otseselt mõjutada valgu aktiivsust kui ka muuta selle afiinsust k altsiumi suhtes.
Funktsioonid
Täielikku pilti ajuspetsiifiliste s100 valkude bioloogilisest rollist organismis pole veel olemas. Sellegipoolest selgus selle rühma valkude osalemine järgmistes protsessides:
- närvikoe metaboolsete reaktsioonide reguleerimine;
- DNA replikatsioon;
- geneetilise informatsiooni väljendamine;
- gliiarakkude proliferatsioon;
- kaitse oksüdatiivse (hapnikuga seotud) rakukahjustuse eest;
- ebaküpsete neuronite eristumine;
- neuronite surm apoptoosi kaudu;
- tsütoskeleti dünaamika;
- fosforüülimine ja sekretsioon;
- närviimpulsi ülekanne;
- rakutsükli reguleerimine.
Sõltuv alt liigist ja asukohast võivad ajuspetsiifilised s100 valgud avaldada nii rakusisest kui ka ekstratsellulaarset toimet. Mõnede valkude toime sõltub kontsentratsioonist. Seega avaldab tuntud valk s100B normaalse sisaldusega neurotroofilist aktiivsust ja kõrgendatud tasemel neurotoksilist.
Tsellulaarsed ajuspetsiifilised s100 valgud võivad osaleda põletikulistes reaktsioonides, reguleerida gliaal- ja neuronite diferentseerumist ning vallandada apoptoosi (programmeeritud rakusurma). S100 tähtsust tõestati in vitro katses, kus neuronid ei jäänud ellu ilmasee valk.
Diagnostiline väärtus s100
S100 diagnostiline väärtus põhineb selle kontsentratsiooni suhtel vereseerumis (või tserebrospinaalvedelikus) kesknärvisüsteemi patoloogiate ja onkoloogiliste haigustega. On kindlaks tehtud, et kui gliiarakud on kahjustatud, satub see valk rakuvälisesse ruumi, kust see tserebrospinaalvedelikku ja seejärel verre. Seega võib s100 kontsentratsiooni tõusu põhjal seerumis teha järelduse mitmete ajupatoloogiate kohta. Seos selle valgu sisalduse vahel veres ja kesknärvisüsteemi haiguste vahel on eksperimentaalselt kinnitatud.
S100 kontsentratsiooni suurendamiseks ekstratsellulaarsetes vedelikes plii mitte ainult selle valgu rakke sünteesivate rakubarjääride hävimise tõttu. Esimene reaktsioon paljudele ajupatoloogiatele on nn gliaalreaktsioon, millest osa on astrotsüütide s100 sekretsiooni intensiivsuse suurenemine. Selle valgu sisalduse suurenemine veres võib samuti viidata hematoentsefaalbarjääri rikkumisele.
S100 taseme jälgimine võimaldab hinnata ajukahjustuse astet, millel on meditsiinilises prognoosis suur tähtsus. Diagnostiline seos selle valgu koguse ja neuropatoloogia vahel sarnaneb c-reaktiivse valgu kontsentratsiooni korrelatsiooniga süsteemse põletikuga.
Kasuta kasvajamarkerina
Valku s100 hakati kasvajamarkerina kasutama 1980. aastate alguses. Praegu on see meetod efektiivne vähi, retsidiivide või metastaaside varaseks avastamiseks. Kõige sagedamini kasutatakse s100melanoomi või neuroblastoomi diagnoosimine.
Tuleb teha vahet, millal seda valku analüüsitakse kesknärvisüsteemi patoloogiate või muude haiguste tuvastamiseks ja millal seda kasutatakse vähi tuvastamiseks. Kui orientatsioon läheb spetsiifiliselt onkomarkerile, tuleks s100 valgu dekodeerimisel arvesse võtta ka teisi võimalikke põhjuseid, miks uuritava aine kontsentratsioon veres tõuseb. Tulemuste tõlgendamisel pöörake kindlasti tähelepanu analüüsimeetodile, kuna sellest sõltuvad võrdlusvahemiku piirid (normaalsed näitajad).
S100 markeri peamiseks puuduseks on selle madal selektiivsus, kuna selle valgu kontsentratsiooni suurenemist veres ja tserebrospinaalvedelikus võib seostada paljude patoloogiatega, mitte tingimata vähktõvega. Seetõttu ei saa s100 valgule anda otsustavat diagnostilist väärtust. Sellegipoolest on see valk end tõestanud kaaslase vähimarkerina.
Esinemise tase vereseerumis
Tavaliselt peaks s100 valku seerumis olema vähem kui 0,105 µg/l. See väärtus vastab terve inimese kontsentratsiooni ülemisele piirile. Lubatud taseme (DL) s100 ületamine võib viidata:
- CP;
- ajuvigastus;
- pahaloomulise melanoomi areng (või selle kordumine);
- rasedus;
- neuroblastoom;
- dermatomüosiit;
- katab suuri põletusalasid.
Valgu tase võib tõusta ka stressi või pikaajalise kokkupuute korralkeha ultravioletttsoonis. Kontsentratsioon veres määratakse vastava analüüsiga.
Tuvastamine kehas
S100 olemasolu tuvastamiseks seerumis on mitu võimalust, sealhulgas:
- immunoradiomeetriline test (IRMA);
- massispektroskoopia;
- western blot;
- ELISA (ensüümimmunoanalüüs);
- elektrokemiluminestsents;
- kvantitatiivne PCR.
Kõik need analüüsimeetodid on väga tundlikud ja võimaldavad väga täpselt määrata s100 kvantitatiivset sisaldust. Kuna sellel valgul on lühike poolväärtusaeg (30 minutit), on kõrge seerumikontsentratsioon võimalik ainult siis, kui haigeid kudesid pidev alt varustatakse.
Kliinilises diagnostikas kasutatakse kõige sagedamini s100 valgu automaatset elektrokemoluminestsents-immuunanalüüsi. Uuringus kombineeritakse tuvastatava valgu vastaste antikehade kasutamist valgusmärgistusega. Seade määrab kontsentratsiooni s100 kemoluminestsentskiirguse intensiivsuse järgi.
Antikehad valgu s100 vastu
Meditsiinis on s100 valgu vastastel antikehadel kaks praktilist kasutusvaldkonda:
- diagnostika – kasutatakse immunoloogilistes meetodites selle valgu kontsentratsiooni tuvastamiseks seerumis või CSF-is (antud juhul on s100 antigeen);
- terapeutiline - antikehade toomist organismi kasutatakse teatud haiguste ravis.
Antikehad avaldavad oma toimet moduleerimise kaudumõju s100 valkudele. Selle põhjal tuntud ravim on Tenoten. Antikehad s100 vastu avaldavad soodsat mõju närvisüsteemile, parandavad impulsside ülekannet. Lisaks on sellised ravimid võimelised peatama seedesüsteemi autonoomse funktsiooni häirete sümptomaatilisi ilminguid.
