Mitmete hemolüütiliste haiguste puhul moodustavad erirühma patoloogiad, mis põhjustavad vere ebanormaalset eelsoodumust verehüüvete tekkeks. Suurenenud hüübimisvõime võib olla omandatud või geneetilist laadi. Statistika kohaselt on päriliku trombofiilia kõige levinumad põhjused geenide F2 ja F5 mutatsioonid, millest ühte nimetatakse "Leideni faktoriks".
Suurenenud kaasasündinud koagulopaatia on alati seotud vere hüübimisel osalevate valkude hulga või struktuuri kõrvalekalletega. Leideni mutatsiooni puhul on see tingitud muutusest protrombiini aminohappe koostises, mida kodeerib hüübimisfaktor F5.
Leideni mutatsioon – mis see on?
Meditsiinis nimetatakse mõnda haigust nende esinemise põhjuse järgi. Sel juhul näitab patoloogia nime olemus, et Leideni mutatsioon on rikkumine, mis on seotud ebanormaalse muutusegaosa inimese genotüübist. Fenotüüpselt väljendub see ühe hüübimisfaktori ebanormaalse vormi sünteesis, mis viib homöostaasi nihkele suurenenud vere hüübimise suunas.
Seega on Leideni mutatsioon pärilik haigus, mis väljendub eelsoodumuses ebanormaalsete trombide tekkeks, mis ummistavad veresooni, ja on tingitud FV faktorit kodeeriva geeni muutusest. Selle defekti sümptomaatiline ilming on iseloomulik ainult väikesele arvule patoloogia kandjatele, kuid tromboosirisk on kõigil suurem.
F5 (Leideni) geenimutatsiooni esinemissagedus on nii meestel kui naistel sama. See pärilik defekt on 20-60% juhtudest tromboosi põhjuseks. Kogu Euroopa elanikkonnast on Leideni mutatsioon 5%-l inimestest.
Mutatsiooni üldised omadused
Leideni mutatsioon väljendub F5 geeni polümorfismis, mis väljendub ühe nukleotiidi asendamises teisega. Sel juhul asendatakse adeniin matriitsi järjestuse positsioonis G1691A guaniiniga. Selle tulemusena sünteesitakse transkriptsiooni ja translatsiooni lõpus valk, mille esmane struktuur erineb algsest (õigest) versioonist ühe aminohappe võrra (arginiin asendatakse glutamiiniga). See näib olevat väike erinevus, kuid just see põhjustab vere hüübimishäireid.
Et mõista seost F5-valgu aminohapete muundamise ja hüperkoagulatsiooni vahel, on vaja mõista, kuidas tromb moodustub. Selle protsessi põhipunkt on fibrinogeeni muundamine fibriiniks, millele eelneb terve reaktsiooniahel.
Kuidas tromb moodustub?
Trombi moodustumine põhineb fibrinogeeni polümerisatsioonil, mille tulemusena moodustub hargnenud kolmemõõtmeline valgufilamentide võrgustik, millesse vererakud kinni jäävad. Selle tulemusena moodustub tromb, mis ummistab anuma. Kuid fibrinogeeni molekulid hakkavad üksteisega ühendust võtma alles pärast proteolüütilist aktiveerimist, mille viib läbi trombiini valk. Just see valk toimib vere hüübimisahelas pöördehoovana. Siiski esineb trombiin veres tavaliselt oma prekursori protrombiini kujul, mille aktiveerimiseks on vaja tervet järjestikuste reaktsioonide ahelat.
Selles kaskaadis osalevaid valke nimetatakse hüübimisfaktoriteks. Neil on rooma tähised vastav alt nende avastamise järjekorrale. Enamik tegureid on valgud. Reaktsiooniahela iga järgmise lüli aktiveerijad on eelmine.
Hüübimiskaskaadi käivitamine algab koefaktori sisenemisega veresoonde. Seejärel aktiveeritakse ahelas mitmesugused valgud, mis lõpuks viib protrombiini muundumiseni trombiiniks. Kaskaadi iga etappi saab vastava inhibiitori toime tõttu peatada.
Tegur V
V-faktor on globulaarne plasmavalk, mis moodustub maksas ja osaleb hüübimisprotsessis. See valk on erinevnimetatakse proakceleriiniks.
Enne trombiini aktiveerimist on FV-valgul üheahelaline struktuur. Pärast proteolüütilist lõhustamist koos D-domeeni eemaldamisega omandab molekul kahe nõrkade mittekovalentsete sidemetega ühendatud alaühiku konformatsiooni. Seda proakceleriini vormi nimetatakse FVa.
Aktiveeritud FV valk toimib hüübimisfaktori Xa koensüümina, mis muudab protrombiini trombiiniks. Proacceleriin toimib selle reaktsiooni katalüsaatorina, kiirendades seda 350 000 korda. Seega võtaks hüübimiskaskaadi viimane etapp ilma faktorita V väga kaua aega.
Mutatsioonide patoloogilise toime mehhanism
Normaalne FV valk inaktiveeritakse C-valguga, mis tuleb mängu siis, kui on vaja hüübimist peatada. Faktor C seondub konkreetse FVa saidiga ja muudab selle FV-vormiks, peatades trombiini moodustumise katalüüsi. Leideni mutatsiooni juuresolekul sünteesitakse valk, mis ei ole valk C (APC) toimele vastuvõtlik, kuna aminohappe asendus toimub täpselt inhibiitoriga koostoime kohas. Selle tulemusena ei saa faktorit Va deaktiveerida, vähendades oluliselt negatiivse regulatsiooni tõhusust, mis on vajalik verehüüvete moodustumise peatamiseks ja selle järgnevaks vedeldamiseks.
Seega võime järeldada, et Leideni mutatsioon on patoloogia, mis väljendub resistentsuses antikoagulandi aktiivsuse suhtes ja suurendab seega tromboosiriski. Seda nähtust nimetatakse C-valguks.vastupanu.
Mutantse valgu omadused
Lisaks resistentsusele C-valgu suhtes annab geeni F5 polümorfism selle põhjal sünteesitud valgule veel kaks omadust:
- võime suurendada protrombiini aktivatsiooni;
- kofaktori aktiivsuse suurenemine seoses FVIIIa valgu inaktiveerimisega, mis osaleb koagulatsiooni pärssimises.
Seega töötab mutantfaktor V samaaegselt kahes suunas. Ühelt poolt käivitab see vere hüübimisprotsessi ja teisest küljest takistab see reguleerivatel valkudel seda peatamast. Kuid just allasurumise (supressiooni) mehhanismid kaitsevad keha paljude füsioloogiliste reaktsioonide (näiteks põletikuliste) patoloogiliste ilmingute eest.
Seega võime öelda, et Leideni mutatsioon on pärilik nähtus, mis häirib vere hüübimise allareguleerimist, suurendades ebanormaalsete verehüüvete tekkeriski, mis kahjustavad organismi normaalset talitlust. Sellise patoloogia korral on üks hüübimisfaktoritest alati aktiivne.
Sellegipoolest ei teki sellistel inimestel ikka veel iga teist ja laialdast trombide moodustumist, kuna paljud valgud osalevad vere hüübimises, olles omavahel seotud ja reguleerimissüsteemidega. Seetõttu ei põhjusta ühe teguri töö katkemine kogu hüübimisinhibeerimise mehhanismi radikaalset riket. Igal juhul ei ole V-tegur hüübimissüsteemi võtmehoob.
Sellest tulenev alt väita, et Leideni mutatsioon on geneetiline häire, mis viib paratamatult trombofiilia tekkeni,valesti, kuna valk ei toimi otseselt, vaid kaudselt negatiivse kontrollimehhanismi rikkumise kaudu. Lisaks faktori V väljalülitamisele organismis on hüübimisprotsessi peatamiseks ka teisi võimalusi. Seetõttu Leideni mutatsioon ainult halvendab hüübimissüsteemi deaktiveerimist, mitte ei hävita seda täielikult.
Lisaks avaldub patoloogia alles siis, kui trombi teke on juba mistahes põhjustel alguse saanud. Kuni hüübimiskaskaadi alguseni ei põhjusta mutantse valgu olemasolu organismis mingeid muutusi.
Patogenees ja sümptomid
Enamasti ei ole Leideni mutatsioonil mingeid sümptomaatilisi ilminguid. Kandja võib rahus elada, isegi selle olemasolu kahtlustamata. Kuid mõnikord põhjustab mutatsiooni esinemine verehüüvete perioodilist moodustumist. Sel juhul sõltuvad sümptomid verehüüvete asukohast.
Tromboosi tekkerisk sõltub muteerunud F5 geenide arvust. Ühe koopia olemasolu suurendab ebanormaalsete trombide tekke tõenäosust 8 korda võrreldes normaalse genotüübi omanikuga selles lookuses. Sel juhul peetakse Leideni mutatsiooni heterosügootseks. Kui genotüübis on homosügoot (muteerunud geeni kaks koopiat), suureneb trombofiilia risk kuni 80 korda.
Leideni mutatsiooni sümptomaatilist manifestatsiooni põhjustavad kõige sagedamini muud tromboosi tegurid, sealhulgas:
- tiraaži vähenemine;
- kardiovaskulaarsüsteemi tõsised patoloogiad;
- istuv eluviis;
- hormoonasendusravi võtmine(HRT);
- operatsioonid;
- rasedus.
Ebanormaalne hüübimine esineb 10%-l mutatsioonikandjatest. Kõige tavalisem patoloogia avaldub süvaveenide tromboosina.
Süvaveenide tromboos
Süvaveenide tromboos paikneb kõige sagedamini alajäsemetel, kuid võib areneda ka ajus, silmades, neerudes ja maksas. Verehüüvete tekkega jalgades võivad kaasneda:
- turse;
- valu;
- temperatuuri tõus;
- punetus.
Mõnikord ei ole DVT sümptomaatiline.
Pindmiste veenide tromboos
Leideni mutatsiooniga pindmiste veenide tromboos on palju vähem levinud kui süvaveenid. Tavaliselt kaasneb sellega punetus, palavik ja hellus trombi tekkekohas.
Hüübe moodustumine kopsudes
Verehüüvete moodustumine kopsudes (muidu kopsuemboolia) on Leideni mutatsiooni üks ohtlikke ilminguid, millega kaasnevad järgmised sümptomid:
- äkiline õhupuudus;
- valu rinnus sissehingamisel;
- verine röga köhimisel;
- tahhükardia.
See patoloogia on DVT tüsistus ja tekib siis, kui verehüüve murdub venoosse seina küljest lahti ja liigub läbi südame parema poole kopsudesse, blokeerides verevoolu.
Mutatsioonioht raseduse ajal
Raseduse ajal Leideni mutatsioonmillega kaasneb väike raseduse katkemise või enneaegse sünnituse oht. Selliste nähtuste esinemissagedus F5 geeni polümorfismiga naistel on 2-3 korda suurem. Rasedus suurendab ka tromboosiriski mutatsiooni kandjatel.
Mõned uuringud näitavad, et Leideni faktori olemasolu suurendab järgmiste tüsistuste tekke tõenäosust:
- preeklampsia (kõrge vererõhk);
- loote aeglane kasv;
- platsenta enneaegne eraldumine emakaseinast.
Hoolimata nendest riskidest on enamikul selle mutatsiooniga naistest normaalne rasedus. Leideni faktoril on isegi kindel eelis suure sünnitusjärgse hemorraagia tõenäosuse vähendamisel. Siiski soovitatakse kõigil Leideni mutatsiooniga naistel olla raseduse ajal range meditsiiniline järelevalve.
Haiguse ravi
Leideni mutatsiooni ravi viiakse läbi ainult trombofiilia korral ja see on sümptomaatiline. Haiguse põhjust on võimatu välistada, kuna meditsiinil pole meetodeid, mis võimaldaksid genoomi muuta.
Leideni mutatsiooni patoloogilised ilmingud elimineeritakse antikoagulantide võtmisega. Korduva tromboosi korral määratakse neid ravimeid regulaarselt.
