Heem on porfüriin, mille molekuli keskmes on raua ioonid Fe2+, mis sisalduvad struktuuris kahe kovalentse ja kahe koordinatsioonisidemega. Porfüriinid on süsteem neljast sulanud pürroolist, mis sisaldavad metüleenühendeid (-CH=).
Heemi molekulil on lame struktuur. Oksüdatsiooniprotsess muudab heemi hematiiniks, tähisega Fe3+.
Kalliskivide kasutamine
Heem on eesnäärmerühm, mis koosneb mitte ainult hemoglobiinist ja selle derivaatidest, vaid ka müoglobiinist, katalaasist, peroksidaasist, tsütokroomidest, trüptofaanpürolaasi ensüümist, mis katalüüsib troptofaani oksüdeerumist formüülkünureniiniks. Gemma sisus on kolm liidrit:
- erütrotsüüdid, mis koosnevad hemoglobiinist;
- müoglobiini sisaldavad lihasrakud;
- maksarakud tsütokroom P450-ga.
Sõltuv alt rakkude funktsioonist muutub valgu tüüp, samuti porfüriin heemis. Hemoglobiini heem sisaldab protoporfüriini IX ja tsütokroom oksüdaas sisaldab formüülporfüriini.
Kuidas heem moodustub?
Valgu tootmine toimub kõigis keha kudedes, kuid kõige produktiivsem heemi süntees toimub kahes organis:
- luuüdi toodab hemoglobiini tootmiseks mittevalgulist komponenti;
- hepatotsüüdid toodavad tsütokroom P450 toorainet.
Mitokondriaalses maatriksis on püridoksaalist sõltuv ensüüm aminolevulinaat süntaas 5-aminolevuliinhappe (5-ALA) moodustumise katalüsaator. Selles etapis osalevad heemi sünteesis glütsiin ja sutsinüül-CoA, Krebsi tsükli produkt. Heem pärsib seda reaktsiooni. Raud, vastupidi, käivitab siduva valgu abil retikulotsüütides reaktsiooni. Püridoksaalfosfaadi puudumisega väheneb aminolevulinaadi süntaasi aktiivsus. Kortikosteroidid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, barbituraadid ja sulfoonamiidid on aminolevulinaadi süntaasi stimulaatorid. Reaktsioonid on põhjustatud heemi tarbimise suurenemisest tsütokroom P450 poolt selle aine tootmiseks maksas.
5-aminolevuliinhape ehk porfobilinogeeni süntaas siseneb tsütoplasmasse mitokondritest. See tsütoplasmaatiline ensüüm sisaldab lisaks porfobilinogeeni molekulile veel kahte 5-aminolevuliinhappe molekuli. Heemi sünteesi käigus pärsivad reaktsiooni heemi- ja pliioonid. Seetõttu tähendab 5-aminolevuliinhappe suurenenud sisaldus uriinis ja veres pliimürgitust.
Tsütoplasmas toimub nelja porfübilinogeeni molekuli deaminatsioon porfobilinogeeni deaminaasist hüdroksümetüülbilaaniks. Lisaks võib molekul muutuda upoporfürinogeeniks I ja dekarboksülaadist koproporfürinogeeniks I. Uroporfürinogeen III saadakse hüdroksümetüülbilaani dehüdratsiooni protsessis, kasutades selle kosüntaasensüümi.molekulid.
Tsütoplasmas jätkub uroporfürinogeeni dekarboksüülimine koproporfürinogeeniks III, et jõuda edasi rakkude mitokondritesse. Samal ajal dekarboksüleerib koproporfürinogeen III oksüdaas protoporfürinogeeni IV (+ O2, -2CO2) molekule edasise oksüdeerimise teel (-6H+) protoporfüriin V-ks protoporfüriini oksüdaasi abil. Fe2+ liitumine ferrokhelataasi ensüümi viimases etapis protoporfüriin V molekuli viib heemi sünteesi lõpule. Raud pärineb ferritiinist.
Hemoglobiini sünteesi omadused
Hemoglobiini tootmine on heemi ja globiini tootmine:
- heem viitab proteeside rühmale, mis vahendab hapniku pöörduvat seondumist hemoglobiiniga;
- globiin on valk, mis ümbritseb ja kaitseb heemi molekuli.
Heemi sünteesis lisab ferrokellataas protoporfüriini IX struktuuri ringile rauda, et toota heemi, mille madal tase on seotud aneemiaga. Rauapuudus kui kõige levinum aneemia põhjus vähendab heemi tootmist ja jällegi vähendab hemoglobiini taset veres.
Mitmed ravimid ja toksiinid blokeerivad otseselt heemi sünteesi, takistades ensüümidel osalemast selle biosünteesis. Ravimite sünteesi pärssimine on lastel tavaline.
Globiini moodustumine
Kaks erinevat globiiniahelat (mõlemal oma heemolekul) ühinevad, moodustades hemoglobiini. Embrüogeneesi esimesel nädalal ühineb alfa-ahel gamma-ahelaga. Peale lapse sündi ühinemineesineb beetaahelaga. See on kahe alfa-ahela ja kahe muu kombinatsioon, mis moodustab täieliku hemoglobiinimolekuli.
Alfa- ja gamma-ahelate kombinatsioon moodustab loote hemoglobiini. Kahe alfa- ja kahe beeta-ahela kombinatsioon annab "täiskasvanute" hemoglobiini, mis valitseb veres 18-24 nädalat alates sünnist.
Kahe ahela ühendus moodustab dimeeri – struktuuri, mis ei transpordi tõhus alt hapnikku. Kaks dimeeri moodustavad tetrameeri, mis on hemoglobiini funktsionaalne vorm. Biofüüsikaliste omaduste kompleks kontrollib hapniku omastamist kopsudes ja selle vabanemist kudedes.
Geneetilised mehhanismid
Alfa-globiini ahelaid kodeerivad geenid asuvad 16. kromosoomis, mitte alfa-ahelad - 11. kromosoomis. Vastav alt sellele nimetatakse neid "alfa-globiini lookuseks" ja "beetaglobiini lookuseks". Kahe geenirühma ekspressioonid on normaalse erütrotsüütide funktsiooni jaoks tihed alt tasakaalustatud. Tasakaalustamatus viib talasseemia tekkeni.
Igal kromosoomil 16 on kaks identset alfaglobiini geeni. Kuna igal rakul on kaks kromosoomi, on nendest geenidest tavaliselt neli. Igaüks neist toodab veerandi hemoglobiini sünteesiks vajalikest globiini alfa-ahelatest.
Lookuse beeta-globiini lookuse geenid paiknevad järjestikku, alustades embrüonaalse arengu ajal aktiivsest kohast. Järjestus on järgmine: epsilon gamma, delta ja beeta. Gamma geenist on kaks koopiatiga kromosoom 11 ja ülejäänud on üksikutes koopiates. Igal rakul on kaks beeta-globiini geeni, mis ekspresseerivad valgu kogust, mis vastab täpselt igale neljale alfa-globiini geenile.
Hemoglobiini transformatsioonid
Geneetilisel tasandil tasakaalustamise mehhanism pole meditsiinile ikka veel teada. Märkimisväärne kogus loote hemoglobiini säilitatakse lapse kehas 7-8 kuud pärast sündi. Enamikul inimestel on pärast imikueat loote hemoglobiinist ainult jälgi, kui üldse.
Kahe alfa- ja beetageeni kombinatsioon toodab normaalset täiskasvanu hemoglobiini A. 11. kromosoomi gamma ja beeta vahel asuv delta geen toodab lastel ja täiskasvanutel väikese koguse deltaglobiini – hemoglobiini A2, mis on väiksem. kui 3% oravat.
ALK suhe
Heemi moodustumise kiirust mõjutab aminolevuliinhappe ehk ALA moodustumine. Seda protsessi käivitavat süntaasi reguleeritakse kahel viisil:
- allosteeriliselt efektorensüümide abil, mis tekivad reaktsiooni enda käigus;
- ensüümide tootmise geneetilisel tasemel.
Heemi ja hemoglobiini süntees pärsib aminolivulinaadi süntaasi tootmist, moodustades negatiivse tagasiside. Steroidhormoonid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, antibiootikumid sulfoonamiidid stimuleerivad süntaasi tootmist. Ravimite võtmise taustal suureneb heemi omastamine tsütokroom P450 süsteemis, mis on oluline nende ühendite tootmiseks maksas.
Heme tootmistegurid
Seesheemi sünteesi reguleerimist ALA süntaasi taseme kaudu peegeldavad muud tegurid. Glükoos aeglustab ALA süntaasi aktiivsust. Raua hulk rakus mõjutab sünteesi translatsiooni tasemel.
MRNA-l on tõlke alguskohas juuksenõela silmus – rauatundlik element. Raua sünteesi taseme langus peatub, valk interakteerub kõrgel tasemel raua, tsüsteiini ja anorgaanilise väävli kompleksiga, mis saavutab tasakaalu heemi ja ALA tootmise vahel.
Sünteesihäired
Biokeemia heemi sünteesi protsessi rikkumine väljendub ühe ensüümi puudulikkuses. Tulemuseks on porfüüria areng. Haiguse pärilik vorm on seotud geneetiliste häiretega, samas kui omandatud vorm areneb toksiliste ravimite ja raskmetallide soolade mõjul.
Ensüümipuudus avaldub maksas või erütrotsüütides, mis mõjutab porfüüria rühma määratlust – maksa- või erütropoeetiline. Haigus võib esineda ägeda või kroonilise vormina.
Hiired heemi sünteesis on seotud vaheproduktide – porfürinogeenide – kuhjumisega, mis oksüdeeritakse. Kogunemiskoht oleneb lokaliseerimisest – erütrotsüütides või hepatotsüütides. Porfüüria diagnoosimiseks kasutatakse toodete akumulatsiooni taset.
Mürgised porfürinogeenid võivad põhjustada:
- neuropsühhiaatrilised häired;
- valgustundlikkusest tingitud nahakahjustused;
- maksa retikuloendoteliaalse süsteemi häire.
Uiin muutub porfüriinide liialdamisega lillaksvarju. Aminolevulinaadi süntaasi liig narkootikumide mõjul või steroidhormoonide tootmine noorukieas võib põhjustada haiguse ägenemist.
Porfüüria liigid
Äge vahelduv porfüüria on seotud defektiga geenis, mis kodeerib deaminaasi ja viib 5-ALA ja porfobilinogeeni kuhjumiseni. Sümptomiteks on tume uriin, hingamislihaste parees, südamepuudulikkus. Patsient kaebab kõhuvalu, kõhukinnisust, oksendamist. Haigust võib põhjustada valuvaigistite ja antibiootikumide võtmine.
Kaasasündinud erütropoeetiline porfüüria on seotud madala uroporfürinogeen-III-kosüntaasi aktiivsusega ja uroporfürinogeeni-I-süntaasi kõrge tasemega. Sümptomiteks on valgustundlikkus, mis väljendub naha pragude, verevalumite tekkes.
Pärilik koproporfüüria on seotud koproporfürinogeeni oksüdaasi puudumisega, mis osaleb koproporfürinogeen III muundamisel. Selle tulemusena oksüdeeritakse ensüüm valguse käes koproporfüriiniks. Patsiendid kannatavad südamepuudulikkuse ja valgustundlikkuse all.
Mosaiikporfüüria on haigus, mille puhul protoporfürinogeeni ensümaatiline muundumine heemiks on osaliselt blokeeritud. Märgid on uriini fluorestsents ja valgustundlikkus.
Tardor nahaporfüüria ilmneb maksakahjustusega alkoholismi ja liigse raua taustal. Suured I ja III tüüpi uroporfüriinide kontsentratsioonid erituvad uriiniga, andes sellele roosaka värvuse ja põhjustades fluorestsentsi.
Erütropoeetilist protoporfüüriat kutsub esile madalferrokhelataasi ensüümi aktiivsus mitokondrites, rauaallikas heemi sünteesiks. Sümptomid on äge urtikaaria ultraviolettkiirguse mõjul. Protoporfüriin IX kõrge sisaldus ilmneb erütrotsüütides, veres ja väljaheites. Ebaküpsed punased verelibled ja nahk fluorestseerivad sageli punase valgusega.
