Ravipraktikas kasutatakse laialdaselt süstelahuseid. Nende valmistamiseks kasutatakse mitut ravimvormi - lahused, suspensioonid, emulsioonid, pulbrid, tabletid, poorsed massid, mis lahustatakse vahetult enne parenteraalset manustamist. Selliste ravimite valmistamisel võetakse arvesse steriilsuse, mittepürogeensuse, mehaaniliste lisandite puudumise ja füsioloogia nõudeid.
Tehnoloogiline skeem
Süstelahuste ja nendel põhinevate ravimite tööstusliku tootmise tehnoloogia hõlmab mitut etappi:
- Eelprotsessid: ampullide valmistamine, anumate, viaalide, sulgurmaterjali, lahustid, ruumide, filtrite ja personali ettevalmistamine.
- Lahuste otsetootmine: ravimainete, stabilisaatorite, säilitusainete ja muude abiühendite lahjendamine; lahenduse filtreerimine.
- Ampulleerimine – ampullide, viaalide täitmine, sulgemine või korgistamine.
- Steriliseerimine.
- Lekketest.
- Kvaliteedikontroll.
- Kirjutamine, sildistamine.
- Anumate pakendamine ja märgistamine.
Nõuded
Peamised nõuded süstelahustele on järgmised:
- steriilsus (spetsifikatsioonides pole täpsustatud mikrobioloogilisi lisandeid);
- mittetoksiline;
- puhtus võrreldes mehaaniliste lisanditega;
- mittepürogeenne (välistatakse mikroorganismide jääkproduktid või pürogeenid);
- füsioloogiline.
Lahenduste füsioloogia all mõeldakse mitme parameetri kombinatsiooni, mis võimaldavad neid inimestel kasutada:
- isotoonilisus (osmootne rõhk);
- isohüdrilisus (teatud ioonide ja mikroelementide sisaldus);
- isoviskoossus;
- isoioonilisus (vesinikioonide kontsentratsiooni püsivus, pH~7, 36).
Sellised lahendused võivad toetada rakkude, kudede ja elundite normaalset talitlust ega põhjusta inimkehas patoloogilisi muutusi.
Aseptilised tingimused
Süstelahuste valmistamine toimub keskkonna kõrge puhtusastmega. Aseptiliste tingimuste nõudeid reguleerib rahvusvaheline GMP standard. Tööstusruumide puhtuse klassifitseerimine vastav alt sellele normatiivdokumendile toimub kahes olekus: tööjõuga ja ilma. A-klassi toad on kõige puhtamad.
Sisumikrobioloogilised komponendid sellistes ruumides ei tohiks ületada ühte neljast parameetrist (mõõtühikud on näidatud sulgudes):
- õhus (kolooniaid moodustavad ühikud m³3);
- ladestamine vahvlile Ø90 mm (CFU 4 tundi mõõtmist);
- kontaktplaatidel Ø55 mm (CFU 1 plaadi kohta);
- viiel kinnas sõrmel (CFU).
A rühma ruumides tehakse süstelahuste valmistamisel järgmist tüüpi töid:
- steriilsete ampullide (viaalide) ja tihendusmaterjalide mahalaadimine;
- lekkelahused;
- toote ühendamine;
- filtrite kokkupanek steriliseerimiseks;
- kontrollproovi võtmine.
Stabiilsus
Süstelahuste stabiliseerimise all mõistetakse nende omadust säilitada aktiivsete komponentide koostis ja kontsentratsioon muutumatuna standardse säilivusaja jooksul määratud aja jooksul. See sõltub peamiselt lahustite ja lähteühendite kvaliteedist. Lahuste koostisesse kuuluvatel ravimainetel peab olema kvalifikatsioon HCh - "keemiliselt puhas", ChDA - "analüüsipuhas" või GDI - "süstimiseks sobiv". See indikaator on näidatud ravimi pakendil ja kaasasolevas dokumentatsioonis.
Süstelahuste stabiliseerimist ravimite tootmistehnoloogias saab parandada mitmel viisil:
- Füüsikalised meetodid: süstevee küllastamine süsihappegaasiga, ampullidesse täitmineinertgaasi atmosfäär.
- Lähtekomponentide puhtuse parandamine: keev süstevesi ja selle kiire jahutamine, ümberkristallimine, töötlemine adsorbentidega.
- Vastuvõetavate antimikroobsete säilitusainete ja stabilisaatorite kasutuselevõtt.
- Moodsamate tehnoloogiate kasutamine - sublimatsioon, vaakumkuivatus, külmutatud mittevesilahused ja muud.
Väga aluselises ja happelises keskkonnas võib steriliseerimisprotsess intensiivistada keemilisi muutusi. Seetõttu on selliste ravimite puhul spetsiaalsete stabilisaatorite kasutamine vältimatu.
Farmatsiatoodetes kasutatakse järgmisi põhitüüpe süstelahuste stabilisaatoreid:
- vesinikkloriidhappe lahus;
- naatriumhüdroksiid ja vesinikkarbonaat;
- antioksüdandid (kergesti oksüdeeruvate ravimite jaoks, nagu askorbiinhape);
- spetsiaalsed stabilisaatorid (glükoosilahus ja muud).
Steriilsuse ja pürogeensuse tagamine
Peamised ravimite saastumise allikad mikroobsete komponentidega on ruumid, seadmed, õhus levivad osakesed, personal, meditsiinitarbed ja -materjalid, põhi- ja abiained, lahustid. Süstelahuste nõuded steriilsuse kohta (elujõuliste mikroorganismide ja nende eoste puudumine neis) esitatakse järgmiste tehnoloogiliste meetmete abil:
- filtreerimine;
- adsorptsioon sorbentidel;
- temperatuurirežiimi järgimine;
- nõutava aja kokkupuude steriliseerimise ajal;
- aseptiliste reeglite järgimine tootmisel;
- antimikroobsete ainete lisamine.
Pürogeenid võivad veresoontesse sattudes põhjustada inimesel palavikku. See on tingitud endotoksiinide olemasolust, mida leidub bakterite, seente ja viiruste rakuseinas.
Steriliseerimismeetodid
Süstelahuste steriliseerimine toimub mitmel viisil ja see sõltub süstitava ravimi keemilisest koostisest ja omadustest:
- Termiline (aur, õhk). Peaaegu kõik patogeensed mikroorganismid surevad märja auruga kokkupuutel. Töötlemine toimub ülerõhul ja temperatuuril 120-132 °C. Süstelahuste töötlemise peamine meetod on autoklaavimine eelnev alt steriliseeritud viaalides. Õhusteriliseerimine toimub kuiva õhuga, mis on kuumutatud temperatuurini 200 °C.
- Kemikaal (lahused, gaasid). Nendel eesmärkidel kasutatakse kõige sagedamini etüleenoksiidi ja selle segu süsinikdioksiidi, freooni, metüülbromiidi ja muude ühenditega; vesinikperoksiid, peräädikhape ja sipelghape.
- Filtreerimine. Seda meetodit kasutatakse temperatuuritundlike lahuste jaoks ja puhastamiseks mehaanilistest lisanditest. Üks tõhusamaid kaasaegseid steriliseerimistehnoloogiaid on ultrafiltreerimine läbi membraanfiltrite.
- Kiirgusmeetod viiakse läbi lahuse kiiritamise teel. Allikas on radioisotoopelement või elektronkiir.
Antioksüdandid
Süstelahuste oksüdeerumine ja omaduste muutumine toimub ampulli või viaali õhus sisalduva hapniku, valguse, temperatuuri, söötme happesuse ja muude tegurite mõjul. Selle vältimiseks viiakse läbi järgmised tegevused:
- antioksüdantide tutvustus;
- kompleksoonide kasutamine – orgaanilised ained, mis seovad metalliioone stabiilseteks veeslahustuvateks kompleksideks;
- söötme optimaalse happesuse taseme loomine;
- hapniku kontsentratsiooni vähendamine ampullis;
- valguskindla pakendi kasutamine.
Antioksüdantidega süstelahuste põhinõuded on järgmised:
- oksüdatsiooni stabiliseerimiseks kasutatavate ainete kahjutus;
- kasutamise võimalus minimaalses kontsentratsioonis;
- ainevahetustoodete ohutus;
- hea lahustuvus.
Iga tüüpi antioksüdandid jagunevad kahte suurde rühma:
- otsene - redutseerivad ained, mille oksüdeerimisvõime on palju suurem kui ravimitel, mille jaoks neid kasutatakse;
- kaudsed (antikatalüsaatorid), siduvad lisandid metallikatioonide kujul, mis stimuleerivad oksüdatiivseid protsesse.
Esimesse rühma kuuluvad ained, millel on järgmine toimemehhanism:
- radikaalide moodustumise peatamine (aromaatsed amiinid, fenoolid, naftoolid);
- purustavad hüdroperoksiidid (S-, P-, N-aatomiga ühendid);
- oksüdatsiooniahela katkestamine alküülradikaalide (molekulaarne jood, kinoonid, nitroühendid) moodustumise etapis.
Kõige sagedamini kasutatavad antioksüdandid on järgmised ained: fenooli derivaadid, naatriumsulfit ja metabisulfit, aromaatsed amiinid, rongaliit, trilon B, tokoferoolid, analgiin, aminohapped, unitiool, mitmealuselised karboksüül- ja hüdroksühapped (sidrun-, salitsüül-, viinhape), tiouurea, tsüsteiin ja muud ühendid.
Säilitusained
Säilitusained on abiained, mis tagavad süstelahuste mikrobioloogilise stabiilsuse. Süstile sattunud mikroorganismid ja nende ainevahetusproduktid põhjustavad oksüdatsiooni, hüdrolüüsi ja muid reaktsioone, mis mõjutavad toimeaineid. Säilitusaine valik sõltub peamiselt ravimi komponentide keemilistest omadustest, söötme pH-st ja ravimi kasutusviisist. Neid lisatakse nii mitme- kui ka üheannuseliste meditsiiniseadmete koostisesse. Säilitusainete kasutamine ei asenda aseptikanõudeid.
Selle rühma ainete klassifikatsioon on järgmine (nende lubatud kontsentratsioon on märgitud sulgudes):
- Toime tüübi järgi: bakteriostaatiline - fenüületüülalkohol (0,5%), mertiolaat, metüülparahüdroksübensoaat, bensoe, sorbiinhapped ja teised; bakteritsiidne – fenoolid, kresoolid.
- Keemiliste omaduste järgi: anorgaaniline - hõbedaioone sisaldav vesi (1-10 mg/l); metallorgaaniline - mertiolaat (0,02%),fenüülelavhõbeatsetaat (0,02%), fenüülelavhõbeda nitraat (0,004%); orgaanilised - eeterlikud õlid (aniis, loorber, lavendel jt), alkoholid (fenüületüül, bensüül - 2%), hüdroksübenseen (0,5%), bensoehappe estrid (0,5%), orgaanilised happed (bensoe, sorbiin - 0, 2%).
Säilitusainetele kehtivad järgmised põhinõuded:
- kasutatavas kontsentratsioonis puudub toksiline, sensibiliseeriv ja ärritav toime;
- laia antimikroobse toimespektriga;
- hea lahustuvus;
- puudub keemiline koostoime lahuse ja pakendi muude komponentidega;
- stabiilsus keskmise happesuse ja temperatuuri erinevate väärtuste juures;
- ei mõjuta organoleptilisi omadusi (värv, läbipaistvus).
Säilitusained ei ole lubatud süstepreparaatides, näiteks:
- õõnesisene;
- intrakardiaalne;
- silmasisene;
- juurespääs tserebrospinaalvedelikule;
- preparaadid, mille ühekordne annus on üle 15 ml.
Süstevesi
Veepõhiste süstelahuste valmistamiseks kasutatakse kõrge puhastusastmega vett. Kaasaegsed seadmed selle tootmiseks hõlmavad mitut töötlemisetappi:
- eelpuhastus;
- pöördosmoos;
- deioniseerimine;
- filtreerimine (või ultrafiltreerimine ja ultraviolettkiirgusega steriliseerimine).
Süstetavate ravimvormide jaoks mõeldud valmisvett säilitatakse pärast destilleerimist mitte kauem kui üks päevsuletud viaalidesse aseptilistes tingimustes, et vältida mikroorganismide sisenemist. Nende ravimite puhul, mida ei ole ette nähtud steriliseerimiseks, kasutage steriilset süstevett, mis on valatud plast- või klaasampullidesse.
Mitteveepõhised lahustid
Süstelahuste valmistamisel kasutatakse mittevesilahustena järgmisi koostisi:
- Individuaalsed rasvõlid (virsiku-, aprikoosi-, mandli- ja teised). Need saadakse seemnete kuivatamise ja sellele järgneva külmpressimise teel. Õlide happearv ei tohiks olla suurem kui 2,5, kuna suurem väärtus põhjustab närvikiudude ärritust.
- Segatud lahustid. Nende hulka kuuluvad taimeõlide ja kaaslahustite (etüüloleaat, propüleenglükool, bensüülbensoaat, glütseroolestrid, bensüülalkohol) segud. Nende eeliseks eelmise rühma ees on suur lahustusvõime. Selliseid preparaate kasutatakse raskesti lahustuvate ainetega (hormoonid, vitamiinid, antibiootikumid ja muud) süstide valmistamisel.
Õliste süstelahustite puudused on järgmised:
- suurenenud viskoossus;
- valu süstekohas;
- kompositsiooni pikaajaline imendumine;
- kõrv altoimed – lipogranuloomi (kroonilise põletiku fookus) areng.
Pakettide tüübid
Lahenduste jaoks kasutatakse mitut tüüpi pakendeid:
- ampullid (nende suurus võib olla 0,3 kuni 500 ml);
- viaalid (peamiselt antibakteriaalsete ja organoterapeutiliste ravimite, kõrge viskoossusega lahuste jaoks);
- kahe korgiga torud;
- süstla torud nõelaga;
- plastist anumad ja konteinerid.
Süstetavad lahused ampullides on levimuse poolest tablettide järel teisel kohal. Valmistage 2 tüüpi ampulle - avatud ja suletud. Viimased on kõige olulisemad, kuna nende sulgemisel on lahus keskkonnast täielikult isoleeritud, mis võimaldab toota pika säilivusajaga ravimeid.
ampullide tootmine
Enamasti kasutatakse ampullklaasi süste- ja infusioonilahuste pakendamiseks. Selle füüsikalistele ja keemilistele omadustele on kaks peamist nõuet:
- Läbipaistvus sisu hõlpsaks visuaalseks kontrollimiseks (pole setteid, mehaanilisi lisandeid, riknemist).
- Keemiline vastupidavus.
Kvartsklaasil on viimase näitajaga võrreldes parim jõudlus, kuid sellel on väga kõrge sulamistemperatuur – 1800 °C. Selle tehnoloogiliste omaduste parandamiseks lisatakse järgmised ühendid:
- naatrium- ja kaaliumoksiidid, mis vähendavad tulekindlust;
- CaO ja MgO parandavad keemilist vastupidavust;
- alumiiniumoksiid ja booroksiid paremaks jootmise ja pragunemise vältimiseks.
Vee ja süstelahustega kokkupuutel uhutakse naatriumsilikaat klaasampulli pinn alt välja, tekib ränihappest koosnev kile. eriti tugev altleeliselised ühendid söövitavad klaasi. Ravimpreparaatide puhul, mis on pH muutuste suhtes kõige tundlikumad (nt alkaloidid), kasutatakse ainult 1. klassi klaasi.
Kaasaegsed farmaatsiatehased toodavad süstelahuste ampulle, kasutades järgmist tehnoloogiat:
- klaastorude kalibreerimine (sorteeritud läbimõõdu, pikkuse ja kõveruse järgi);
- pesemine kambris keeva veega või ultrahelivannis;
- kuivatamine kuuma filtreeritud õhuga;
- torude lõikamine, nende vormimine klaasivormimismasinal või poolautomaatsel masinal;
- kuumtöötlus (lõõmutamine ahjudes) jääkpingete kõrvaldamiseks;
- ampullide komplekt kassettides, nende väline ja sisemine mitmekordne pesu (süstal, dušš, ultraheli).
Juhtimine
Süstelahuste kvaliteeti kontrollivad mitmed parameetrid:
- läbipaistvus;
- värv;
- mehaaniliste lisandite puudumine (kontrollitud kaks korda – enne ja pärast steriliseerimist);
- autentsus (põhi- ja abiainete kvantitatiivse koostise keemiline analüüs);
- pH;
- endotoksiin, steriilsus (süstevee, vahe- ja lõppravimite kontroll);
- anuma täitmise maht;
- tihe pakend.
Kontrollige visuaalselt toodetud mehaanilisi lisandeid. Kuna see meetod on subjektiivne, on kontrolliviga suur ja ulatub umbes 30%-ni. Osakeste puudumist kontrollitakse omakorda mustal taustal.(klaasitolm, lahustumatud osakesed, filtrite peened kiud) ja valgel (värv, tumedad lisandid, üldine terviklikkus).
Süstelahuste peamine saasteviis on klaasitolm (kuni 80% kogusaastet). See moodustatakse järgmistes tootmisetappides:
- ampullide tootmine;
- lõika kapillaare;
- kuumtöötlus.
Klaasiosakesed, mis on väiksemad kui 1 mikron, tungivad läbi veresoonte seinte ja seejärel peaaegu kõikidesse kudedesse ja organitesse. Lisaks klaasile võivad süstelahused sisaldada metallist, kummist, plastikust lisandeid, mis on tingitud nende sattumisest seadmete, mahutite ja teeninduspersonali pindadelt.
Ettevalmistavas etapis lükatakse ampullid ja viaalid tagasi, kui need ei vasta tootmisnõuetele. Süstelahuste kontroll toimub tehnoloogilise protsessi igas etapis. Mahutite tihedust, tihendamise kvaliteeti ja korki kontrollitakse mitmel viisil:
- tolmuimeja;
- indikaatorlahused (veepõhiseks süstimiseks);
- seebilahus (õlipõhine süstimine);
- gaasi hõõgumisel sissepritseanumas ionisatsiooni tulemusena elektrivälja toimel.
