Uue farmaatsiatoote turule toomine on pikk, keeruline ja mitmeetapiline protsess. Üks pikemaid etappe ravimi väljatöötamisel on selle ohutusuuringud. Uuringud võivad kesta kuni 10 aastat ja nõuavad nende läbiviimiseks suuri eelarveid. Ohutusuuringute üks esimesi etappe on prekliinilised uuringud, mis võimaldavad määrata teadusliku uurimistöö tulemusena saadud aine üldist toksilisust.
Mis see on?
Need on ennekõike meditsiinitoote arendamisel rakendatavad turvameetmed. Samuti uuritakse prekliinilise uuringu käigus potentsiaalse meditsiinitoote toksilisust ja farmakokineetikat (ravimi liikumismehhanism, jaotumine ja eritumine organismist).
Tihti asendatakse prekliiniliste uuringute definitsioon identse "prekliinilisega". Siiski tuleb selgitada, et prekliinilised arenguetapid ei hõlma ainult esmaseid uuringuid, vaid ka toimeaine valemi leidmise ja selle jaoks õige ravimvormi loomise protsessi. See tähendab, et prekliinilised uuringud on äärmiselt oluline, kuid siiski mitte ainus prekliinilise töö aspekt.
Prekliiniliste uuringute tüübid
Üldise toksilisuse uurimise protsess toimub korraga mitmel viisil:
- Modelleerimine arvutis. See võimaldab teha ennustusi, tuginedes otsinguprotsessi käigus saadud teabele aine keemilise struktuuri ja omaduste kohta.
- Laboratoorsed uuringud. Need hõlmavad tulevase ravimi ohutuse testimist rakukultuurides. Enamik inimesi arvab, et prekliinilised ravimiuuringud on kehavälised testid. Erinevate toksilisuse testide tsentraalseks läbiviimiseks korraldavad ravimifirmad ja riik spetsialiseeritud tootmisrajatisi. Just prekliiniliste uuringute keskused on peamised uurimisstruktuurid, mis selliseid teste läbi viivad. Kuid pikim tee on loomulikult loomkatsed.
- Mürgisuse uuringud elusorganismidel, st loomadel. Kasutatakse ka taimi ja harvadel juhtudel testitakse ravimeid inimeste peal.
Keeruliste ravimite loomiseks inimeste raskete haiguste raviks kasutatakse kõiki võimalusi nii prekliinilisteks kui kliinilisteks uuringuteks. Seetõttu tehakse aine ohutuse kontroll esialgses etapis kõigi kolme uurimisprotsessi komponendi jaoks.
Milliseid turvaaspekte uuritakse
Nii uue ravimi kui ka geneerilise ravimi tootja püüab muuta oma toote turul võimalikult edukaks. Selleks on vajalik, et ravimil oleks terapeutiline toime, kahjustamata seejuures terveid organisme. Toimeaine omaduste kohta üksikasjalikuma teabe saamiseks viiakse läbi prekliinilised uuringud selliste omaduste kohta nagu:
- Üldine mürgisus. See omadus määrab, kui kahjulik ravim on ning milline on selle toksiline ja surmav annus.
- Reproduktiivtoksilisus. See omadus puudutab keha reproduktiivset funktsiooni.
- Teratogeensus. See mõiste tähendab negatiivse mõju taset lootele raseduse ajal.
- Allergeenid. Aine võime põhjustada allergiat.
- Immunotoksilisus. See omadus on väga oluline, kuna puutumatust on rikkumiste korral raske taastada.
- Farmakokineetika. Tähendab aine liikumise mehhanismi kehas.
- Farmakodünaamika. Kui eelmises lõigus on määratletud keha mõju aine muutumisele, siis farmakodünaamika räägib sellest, kuidas uuritav aine keha mõjutab.
- Mutageensus – ravimi võime põhjustada mutatsioone.
- Kantserogeensus. Seda on prekliiniliste uuringute etapis üsna raske uurida, kuna pahaloomuliste kasvajate moodustumine organismis on endiselt halvasti mõistetav. Kuid ained, mille sattumine organismi andis selgelt seotud kasvaja moodustumise reaktsiooni, ei läbi seda etappi ja lükatakse tagasi.
Uuring
Prekliiniliste ravimiuuringute läbiviimise protsess sõltub suuresti sellest, mida uuritakse. Nii on näiteks uue ravimi väljatöötamine äärmiselt pikk ja kulukas protsess, kuna uus ravim peab läbima kõik testimisetapid. Geneeriliste ravimite väljatöötamisel tuleks arvesse võtta ravimi üldist toksilisust ja farmakokineetikat. Muidugi võib erijuhtudel ja geneerilise ravimi puhul olla vaja täiendavaid uuringuid, kuid sellegipoolest on analoogravimite tootmine nii ajaliselt kui ka rahaliselt palju odavam.
Prekliinilistes uuringutes määrab labor ka ravimi terapeutilised (ravitoimega) annused, toime taseme sõltuvuse annuse suurusest, samuti surmavad ja toksilised annused. uuritava aine kohta. Kõik need andmed tuleb sisestada üksikasjalikku aruannet, mis kirjeldab kõiki läbiviidud testide etappe, andmeid ja ülesandeid.
Lisaks tulemustele peaks aruanne näitama plaani, juhiseid ja kokkuvõtet selle kohta, kas ravim on järgmistes arendusetappides heaks kiidetud või mitte.
Tasks
Uuritav aine siseneb prekliiniliste uuringute etappi juba kindlaksmääratud koostisega ja ligikaudse teabega selle võimalike omaduste kohta, mis on saadud temaga struktuurilt sarnaste ainete keemiliste omaduste põhjal. Eelkliinik peab täpsem alt määratlema oma omadused, mille jaoks on talle seatud järgmised ülesanded:
- Aine tugevuse ja tõhususe hindamine kasutamiseks ettenähtud tingimustes.
- Ravimi manustamise ja keha soovitud sihtmärgini viimise protsess. Sel eesmärgil uuritakse farmakokineetikat.
- Ravimi ohutus: toksilisus, letaalsus, negatiivne mõju organismi füsioloogilistele omadustele.
- Kui otstarbekas on ravimi turule toomine, kas see on parem kui meditsiinipraktikas juba olemasolevad analoogid ja kui kulukas on selle valmistamine.
Viimane ülesanne on samuti oluline, sest isegi geneerilise ravimi loomine on äärmiselt kulukas nii rahaliste ja ajainvesteeringute kui ka inimjõu seisukohast.
Ravimite eelkliinilised uuringud ei nõua nende läbiviimiseks suurt ainekogust, kuid õppeprotsessis tuleb arvestada ka tulevase suuremahulise masstootmise vajadusega. Samuti, kuna enamik suuri ravimifirmasid töötab GMP (hea tootmistava) standardi järgi, tuleb teatud partii tulevast ravimit toota, võttes arvesse selle standardi nõudeid.
Prekliiniliste uuringute ja juhtimise juhised
Kuna selliste projektide elluviimise protsess on väga keeruline, peaks juhtidel olema palju kogemusi nii juhtimis- kui ka meditsiinivaldkonnas ning kõrgelt kvalifitseeritud spetsialistide meeskondade töö organiseerimisel, kes töötavad ühise ühise valdkonna eri valdkondades. projekt. Lisaks nõuavad ravimite prekliinilised uuringud oma töös erilist hoolt, kuna tulemused mõjutavad otseselt tarbijate tervist.
Selleks loovad prekliinilise testimise organisatsioonid oma juhised ja reeglid. Seega juhindub ravimitootja eeskätt oma dokumentidest, mida nimetatakse SOP-deks (standard Operation Protseduur), mis kirjeldavad üksikasjalikult arenduse raames konkreetse tegevuse teostamise protsessi.
Lisaks kehtivad üldised standardid, mis reguleerivad kogu uue ravimi ilmumise protsessi alates selle valemi otsimisest ja arendamisest kuni tootmise ja kliiniliste uuringuteni. Need on GMP standardid, Euroopa Ravimiameti juhised ja tootjariigi seadused. Kõik, kes teevad ohutusteste, kasutavad sarnaseid standardeid: suured farmaatsiahiiglased, prekliiniliste uuringute keskused ja laborid, mis annavad sõltumatuid toksilisuse ülevaatusi.
Samuti kiideti uute ravimite väljatöötamisel juhtivate riikide seas heaks ühtne dokument, mille eesmärk on ühendada ja standardida tootmisvorminguidettevalmistused: "Üldtehniline dokument". See töötati välja ja kiitis heaks inimtervishoius kasutatavate farmaatsiatoodete registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvaheline konverents. Dokumendile alla kirjutanud riikide nimekirjas olid Jaapan, USA ja Euroopa riigid. Tänu sellele ei pea ravimifirmad enam erinevatele reguleerivatele asutustele esitama andmeid uute ravimite väljatöötamise valdkonna uuringute tulemuste kohta.
Nr.
Protsess
Mürgisuse uuringu protsess ise järgib sarnast algoritmi, mis on sellise kontrolli aastate jooksul välja töötatud. Ravimi prekliinilised uuringud algavad alati üksikasjaliku plaani ja kujundusega, misjärel alustab labor ise uuringuga. Spetsialistid loovad arvutimudeleid, mille peal testivad uuritava aine mõju organismile. Rakukultuuride abil testitakse aine üldist mürgisust keharakkudele. Loomkatseid kasutatakse terapeutiliste annuste, samuti aine spetsiifilise toksilisuse, allergeensuse ja kantserogeensuse määramiseks.
Kontrolli käigus kogutakse protsessi käigus saadud statistilised andmed ja neid uuritakse hoolik alt, misjärel laboratooriumkoostab lõpparuande ja saadab selle uuringu kliendile.
Tulemused
Prekliiniliste uuringute tulemused esitatakse aruande kujul, mis näitab, kas on võimalik lubada uuritavat ainet testimise järgmisse etappi – kliinilistesse uuringutesse. Vahetult pärast prekliinilist uuringut tuleb ainet testida tervete vabatahtlikega, seega on äärmiselt oluline veenduda, et see pole mürgine, enne kui seda inimestel testitakse.
Samuti langevad nende uuringute tulemused ettevõtte statistilisse andmebaasi ning konkreetse aine uuringute tulemusena saadud teavet saab täiendada keemilise koostisega sarnaste preparaatide andmekoguga. See aitab kaasa järgmise uute ravimite kandidaadi täpsemale otsimisele.
Ravimi heakskiitmine kliinilisteks uuringuteks
Ravimi üleminek kliiniliste uuringute staadiumisse (eelkõige tervete inimestega läbiviidavatele katsetele – kliiniliste uuringute esimene etapp) on võimalik alles pärast seda, kui toksilisuse, kantserogeensuse ja muude negatiivsete mõjude puudumine on tõestatud. end teiste liikide organismides ja väljaspool neid.
Ravimi viimiseks uurimistöö lõppfaasi – ravimi terapeutilisele rühmale vastavate haigustega patsientide uuringusse – peab mööduma piisav alt pikk aeg. See aeg on vajalik aine võtmise hilinenud mõjude väljaselgitamiseks, mis ei ilmnenud kohe prekliinilistes uuringutes ja esimeses etapis.kliiniline.
Keskmiselt võib konkreetse toimeaine väljatöötamise tulemusena ilmumise ja valmisravimi kaubanime all turule jõudmise vahel kuluda kuni 10 aastat. See pole aga veel kõik: järgmise 10 aasta jooksul kogub ettevõte oma toote tavatarbijatelt aktiivselt andmeid selle tõhususe ja ohutuse kohta. See võimaldab teil seda parandada ja arendada, kuid mõnel juhul võib paljude kõrv altoimete esinemine sundida ettevõtet keelduma ravimi vabastamisest.
Kulu
Uue ravimi täieliku uurimistsükli maksumus võib ulatuda miljonites ja miljardites dollarites. Seetõttu arendavad enamiku uuenduslikke ravimeid suured farmaatsiaettevõtted, mille käive on äärmiselt suur ja võimaldab investeerida uute ravimite uurimisse ja tootmisse.
Väiksemad ravimitootjad eelistavad turustada geneerilisi ravimeid, mida on lihtsam ja odavam välja töötada ja uurida. Need on sama toimeainet sisaldavate originaalravimite analoogid. Enamiku riikide õigusaktide kohaselt võivad sellised ravimid läbida lühendatud protseduuri nii kliiniliste kui ka prekliiniliste uuringute jaoks. See muudab nende tootmise palju odavamaks.
Kuid kohe pärast prekliinilisi uuringuid peab geneeriline ravim läbima täiendavad testid – bioekvivalentsuse testid. Sellised testid on üks neist, mis tehakse prekliinilise viimases etapisuuringutes, samuti kõigis kliiniliste etappides. Enamikul suurte farmaatsiahiiglaste toodetud geneerilistel ravimitel on kõrge bioekvivalentsus ja neid saab asendada originaalravimitega.
