Artikkel tutvustab imidasoliiniretseptori agonistide iseloomustusi.
Kaasaegsete antihüpertensiivsete ravimite seas on olulisel kohal ravimid, mis nõrgendavad südame ja veresoonkonna sümpaatilise kontrolli keskseid osi.
Praegu on aktuaalne imidasoliini tüüpi retseptorite kontseptsioonil põhinevate tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimite täiustamise küsimus. Neli selektiivset imidasoliini retseptori agonisti on juba toodetud. Ravimeid toodetakse erinevate kaubanimede all. Selle rühma peamised ained on moksonidiin (Cint, Physiotens) ja rilmenidiin (Tenaxum, Albarel). Need on kõige populaarsemad ravimid, mis on imidasoliini retseptori agonistide nimekirjas.
Funktsionaalne spetsiifilisus ja retseptorite lokaliseerimine
Retseptoridimidasoliin jaguneb tavaliselt kahte põhirühma, mida nimetatakse I1 ja I2.
Klassifikatsioon, nende tähendus ja funktsionaalsed omadused on paljude teadusuuringute aluseks.
I1-retseptorid paiknevad ajutüve neuronaalsetes membraanides, neerudes, neerupealise medulla substantsi rakkudes, trombotsüütides ja kõhunäärmes. Just seda tüüpi domineeriva retseptori ergastusega seostatakse tänapäevaste antihüpertensiivsete ravimite mõju. I2 tüüpi retseptorid paiknevad ajukoore neuronites, trombotsüütides, maksa- ja neerurakkudes. Nende tähtsust väidetava farmakoloogilise mõju objektina on seni uuritud vähemal määral.
Mõtleme imidasoliini retseptori agonistide toimemehhanismi.
Toimemehhanism
Antihüpertensiivsete ravimite peamine sihtmärk on I1 tüüpi imidasoliini tsentraalsed retseptorid, mis paiknevad pikliku medulla ventrolateraalses rostraalses piirkonnas. Nende aktiveerimine viib veresoonte motoorse keskuse toonuse vähenemiseni, sümpaatiliste närvide aktiivsuse vähenemiseni, mille tõttu nõrgeneb norepinefriini vabanemine adrenergilistest neuronitest. Lisaks sellele mehhanismile väheneb adrenaliini tootmine neerupealiste poolt, millel on ka imidasoliini I1 retseptorid. Sellise löögi tagajärjeks on resistiivsete veresoonte toonuse langus, müokardi elektrilise stabiilsuse suurenemine ja bradükardia.
Muu hulgas asuvad imidasoliini retseptorid membraanideltuubulite ja neerude epiteeli mitokondrid.
Nende stimuleerimine (enamik teadlasi usub, et need retseptorid on tüüpi I1), mis põhjustab naatriumioonide reabsorptsiooni ja diureetilise toime pärssimist, on samuti seotud hüpotensiivse toime aktiveerimisega. Seda soodustab ka reniini tootmise vähenemine, mis on osaliselt tingitud sümpaatiliste mõjude vähenemisest.
Pankrease Langerhansi β-saarte rakkudes erutudes põhjustavad I1-retseptorid insuliini sekretsiooni suurenemist, mis reageerib süsivesikute koormusele ja põhjustab hüpoglükeemilist toimet.
Vaatleme kõige tõhusamaid imidasoliini retseptori agoniste.
Moksonidiin (Cint, Physiotens)
Ravimil ei ole peaaegu mingit mõju α-adrenergilistele retseptoritele ja see ergastab selektiivselt I1 imidasoliini retseptoreid medulla piklikus. Selle tulemusena väheneb sümpaatilise innervatsiooni toonus, mille tõttu väheneb perifeersete veresoonte koguresistentsus ja vähemal määral ka südame kontraktsioonide tugevus ja sagedus. Südame väljutamise maht on praktiliselt muutumatu. Müokardi hapnikuvajaduse vähenemine. Eksperimentaalselt tõestatud selline moksonidiini kui kardioprotektiivse toime. See vähendab sujuv alt ja tõhus alt diastoolset ja süstoolset rõhku, vähendab angiotensiin-II, norepinefriini ja aldosterooni taset veres, reniini aktiivsust. Moksonidiini oluline omadus on patsiendil juba olemasoleva müokardi hüpertroofia tekke vältimine ja vähendamine.
PealegiLisaks on ravimil samaaegne hüpoglükeemiline toime, mis on tingitud imidasoliini pankrease retseptorite erutamisest. See seisneb glükoosi rakkudesse tarnimise suurendamises, glükogeeni tugevamas sünteesis. Samuti on kindlaks tehtud moksinidiini lipiidide taset alandav toime.
Viimane imendub suurepäraselt mao- ja sooltetraktis (umbes 90%). See eritub neerude kaudu peamiselt muutumatul kujul (vähemal määral ka maksa kaudu), kuid isegi mõõduka ja kerge neerupuudulikkuse korral ei toimu märkimisväärset kumulatsiooni. Selle imidasoliini retseptori agonisti hüpotensiivne toime kestab umbes päeva. Moksonidiiniga harjumist ja võõrutussündroomi ei registreerita.
Selle tööriista näidustused
Sümptomaatiline arteriaalne hüpertensioon ja hüpertensioon, eriti kombineerituna II tüüpi suhkurtõve ja rasvumisega ("metaboolne sündroom"), samuti hüpertensiivsete kriiside mahasurumine.
Millised on imidasoliini retseptori agonisti näidustused? Kui ravi on planeeritud, on moksonidiini esialgne kogus 0,2 mg hommikul üks kord päevas (suukaudselt pärast sööki või söögi ajal). Kahe nädala pärast ebapiisava efektiivsuse korral suurendatakse annust 0,4 mg-ni hommikul või 0,2 mg-ni õhtul ja hommikul. Maksimaalne ühekordne kogus on 0,4 mg, päevas - 0,6 mg. Kui neerude eritusfunktsioon on kahjustatud, on ühekordne annus 0,2 mg päevas (jagades kaheks annuseks) - maksimaalselt 0,4 mg. Eriti täielikult ja kiiresti imendub ravim eduk alt ka keele alla võetunamoksonidiini kasutatakse hüpertensiivsete kriiside korral sublingvaalselt (üks kord 0,4 mg purustatud kujul), koos k altsiumikanali blokaatoritega või üksi, eriti koos isradipiiniga.
Andmed Nikitina A. N. näitavad, et sel juhul väheneb 20 minuti pärast ja tunni pärast kaob müra peas ja peavalu, näo punetus. Süstoolne rõhk väheneb järk-järgult umbes 19-20%, 14-15 - diastoolne, 8-10 - südame löögisagedus.
Moksonidiiniravi ajal tuleb rõhku pidev alt jälgida.
Kõrvalsümptomid
See imidasoliini retseptori agonist põhjustab harva pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Kuivus suuõõnes on ebaoluline, esineb ainult 7-12% patsientidest. Harvadel juhtudel on kerge rahustav toime.
Vastunäidustused
Teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad, haige siinuse sündroom, bradükardia (alla 50 löögi minutis), neljanda astme vereringepuudulikkus, raske neerupuudulikkus, ebastabiilne stenokardia, Raynaud tõbi, vanusekategooria kuni 16 aastat (in praegu puuduvad kogemused ravimi kasutamisest noorukite ja laste), hävitava endarteriidi, laktatsiooni, parkinsonismi, raseduse, epilepsia, glaukoomi ja vaimse depressiooni raviks.
Kuidas see selektiivne tsentraalne imidasoliiniretseptori agonist teiste ainetega suhtleb?
Koosmõju teiste ainetega
Suurendab teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet ja seda saab nendega kombineerida. β-blokaatorite ja moksonidiini samaaegsel võtmisel on soovitav esimene blokaator tühistada. Harvem suurendab klonidiin alkohoolsete jookide, unerohtude ja rahustite toimet, kuid selliseid kombinatsioone on parem vältida. Toimib suurepäraselt koos diureetikumidega. Võib suurendada hüpoglükeemiliste ravimite toimet.
Teist imidasoliin I1 retseptori agonisti on kirjeldatud allpool.
Rilmenidiin (Tenaxum, Albarel)
Agensil, mis on oksasosiini derivaat, on suurem selektiivsus vastastikuses toimes imidasoliin I1 retseptoritega nii ajus kui ka perifeerias. Hüpotensiivse toime hemodünaamiline struktuur on peamiselt seotud perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemisega üldiselt. Monoteraapia rilmenidiiniga võimaldab tõhusat rõhu reguleerimist 70% hüpertensiivsetest patsientidest. Tavaliselt saavutatakse hüpotensiivne toime kiiresti ja sujuv alt, püsides püsiv alt kogu päeva jooksul tänu kestusele, ulatudes päevani.
Imidasoliini retseptorite agonist antihüpertensiivse toimega ei ole halvem kui tiasiiddiureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, β-blokaatorid, erineb samas suurepärase talutavuse ja väikese arvu kõrv altoimete poolest. Soovitatav on kasutada ülalnimetatud vahendite ebapiisava efektiivsuse korral. Tuleb öelda rilmenidiini metaboolse neutraalsuse kohta - kasulik mõjufunktsionaalne neerude seisund, mikroalbuminaaria vähenemine, negatiivsed muutused lipiidide ja süsivesikute ainevahetuses.
Imendub suukaudsel manustamisel täielikult ja kiiresti, ravimi esmakordne läbimine maksast ei mõjuta. Rilmenidiin metaboliseerub halvasti, eritub peamiselt uriiniga, selle kontsentratsioon ravimit rohkem kui aasta kasutanud patsientidel on peaaegu stabiilne.
Millal kuvatakse?
Arteriaalne hüpertensioon, sealhulgas eakad patsiendid, kellel on neerupuudulikkus, suhkurtõbi, kreatiniini kliirens vähem alt 15 ml minutis.
Ravimit manustatakse sageli üks tablett (1 mg) üks kord päevas enne sööki. Kui hüpotensiivne toime on kuu jooksul pärast ravi ebapiisav, on soovitatav annust suurendada kahe tabletini päevas (hommikul ja õhtul). Ravi võib olla pikk, kuni mitu kuud. Samal ajal peaks tühistamine toimuma järk-järgult.
Harva, rilmenidiini toimel, meeleolu langeb, uni ja südametegevus on häiritud, tekivad ebamugavustunne epigastimises ja asteenia. Üksikutel juhtudel registreeritakse kõhulahtisus või kõhukinnisus, sügelus, nahalööve, külmad jalad ja käed. Suukuivus on peaaegu olematu.
Rilmenidiini kasutamise vastunäidustused
Rasedus, raske neerupuudulikkus, imetamine, raske depressioon. Eriti ettevaatlik tuleb olla ravimi väljakirjutamisel patsientidele, kellel on hiljuti olnud müokardiinfarkt või tserebrovaskulaarne õnnetus.
Suhtlemine teistegaained
Rilmenidiini on võimatu kombineerida erineva toimemehhanismiga antidepressantidega – tritsükliliste ja MAO inhibiitoritega (esimesel juhul on hüpotensiivne toime nõrgenenud). Vältige ravimi kombineerimist alkoholiga.
Kokkuvõttes tuleb öelda, et imidasoliini I1 retseptorite erinevate selektiivsete agonistide vahel on olulisi erinevusi, hoolimata farmakodünaamika sarnasusest. Arvestades nende ravimite kasutamise kogemust, on nende laialdasem kasutuselevõtt praktikas märkimisväärne reserv arteriaalse hüpertensiooni ravi ohutuse ja efektiivsuse suurendamisel, eriti kui sellega kaasneb suhkurtõbi.
Vaatasime, kuidas imidasoliiniretseptori agonistid toimivad.
